Mitt Lab arbetar på tre nära sammanhängande forskningsmål inom området neurodegenerativa störningar, med fokus på Alzheimers typ demens.
Vi gör grundläggande forskning för att förstå den medfödda funktionen av amyloid-beta (Aβ) -peptider i förhållande till det så kallade kolinerga signalering i hjärnan och Alzheimers sjukdom.
Vi arbetar också med att utveckla nya avbildningsprober riktade mot det kolinerga enzymet som kan användas vid positron-emissions tomografi (PET) teknik för att kartlägga de kolinerga neuronala nätverken, t.ex. i hjärnan för tidig diagnos av demens hos levande människor.
Slutligen arbetar min grupp med olika strategier för att öka produktionen av acetylkolin, och därigenom öka överlevnaden och funktionen av kolinerga neuroner i hjärnan. Vi har till exempel utvecklat en ny klass av läkemedel kandidater som vi kallar ChAT-potentierande ligander (CPL). Som framgår av namnet, binder dessa föreningar till enzymet och ökar kraftigt produktionen av acetylkolin. Dessa läkemedel kandidater bör också vara användbara för behandling av en annan förödande kolinergisk störning, nämligen ALS som orsakas av degenerering av de kolinerga motor neuronerna. För mer information vänligen se de mer detaljerade beskrivningen av dessa olika projekt.
Samverkan
- Vi har nära samarbete med professor Maria Eriksdotters Lab (vid KI) i ett projekt som handlar om utvecklingen av nervtillväxt faktor (NGF) terapi riktad på att öka överlevnaden av de kolinerga nervcellerna i hjärna hos patienter med alzheimersjukdom. De kolinerga nervbanorna i hjärnan spelar viktigt roll för bl. a. minnet.
- Vi samarbetar också med professor Bengt Långströrm (Uppsala universitet), professor Agneta Nordbergs Lab (vid KI) och professor Christer Halldins Lab (vid KI) på ett projekt som syftar till att utveckla nya PET-kamera spårämnen för avbildning av det kolinerga system i bl. a. hjärnan. Ett sådant PET biomarkör kan ha stort värde både för tidig diagnos och behandlingseffekt samt för utveckling av nya läkemedelskandidater.
- Vi samarbetar också med professor Pétur Henry Petersen och Professor Jón Snædal (vid Islands universitet) i ett projekt som gäller utvärderingen av olika kolinerga biomarkörer hos patienter med kognitivsvikt.
- Vi har för närvarande samarbete med professor Mange Ram Yadav och Prashant Murumkar’ Lab vid Maharaja Sayajirao Universitet i Baroda, Indien. Detta projekt gäller utvecklingen av en ny klass av substanser som ökar acetylkolinbiosyntesen. Tanken är att utveckla dessa för behandling av patienter med Alzheimersjukdom eller med ALS, vilket är en annan neurodegenerativ sjukdom som selektivt påverkar de kolinerga nerverna som kontrollerar olika muskler i kroppen.
Forskningsprojekt
Mitt Lab arbetar på tre nära sammanhängande huvudforskningsmål inom området neurodegenerativa störningar, med fokus på Alzheimer och relaterade demenssjukdomar.
1. Grundläggande studier av sambandet mellan Amyloid-beta peptider och den kolinerga signalering vid hälsa och demens.
De kolinerga neuronerna har utbrett utsprång i hela hjärnan och kroppen. I hjärnan spelar de en viktig roll i hjärnans olika kognitiva funktioner, såsom minne och uppmärksamhet. Det är välkänt att de kolinerga neuronerna börjar degenerera tidigt i flera demenssjukdomar. Faktum är att de viktigaste tillgängliga behandlingsalternativen vid demens är de så kallade kolinesteras-hämmarna, vilka är utformade för att förhindra nedbrytning av acetylkolin när den frigörs till synapser och därigenom förbättra kolinerga systemet. Det finns emellertid ackumulerande bevis som tyder på att produktionen och frisättningen av acetylkolin minskats kraftigt i den drabbade hjärnan. Amyloid-beta (Aβ) peptider verkar spela en roll i detta avseende. Vår grundläggande studie syftar till att förstå funktionen av Aβ peptider i förhållande till neuronal och icke-neuronal kolinerg signalering, särskilt i samband med Alzheimers sjukdom.
2. Utveckling av ChAT-spårämnen för PET-bildteknik
Med tanke på att det kolinerga systemet påverkas tidigt under Alzheimers sjukdom arbetar vi också med att utveckla nya bildbehandlingsprober för positron-emissionstomografi (PET) teknik för att kartlägga de kolinerga nätverken, t.ex. i hjärnan för att kunna tidig diagnostisera demens hos levande människor. Vi arbetar för närvarande med flera lovande substanser som vi har identifierat. Dessa molekyler uppvisar hög selektivitet och bindningsaffinitet till det viktigaste kolinerga enzymet, kolinacetyltransferas (kallas helt enkelt även ChAT). Detta enzym är ansvarig för biosyntes av den kolinerga signalsubstansen, acetylkolin, och därigenom den mest specifika biomarkören för detta neuronala system.
3. Utveckling av läkemedel kandidater avsedda att förbättra acetylkolinproduktionen
Vidare arbetar vi med att utveckla nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom och relaterade demenssjukdomar. Vi arbetar därför med olika strategier för att öka produktionen av acetylkolin. Således fokuserar vi återigen på det kolinerga systemet och dess huvudsakliga enzym, ChAT. Till exempel har vi för närvarande utvecklat en ny klass av föreningar som vi kallar ChAT Potentiering Ligander (CPLs). De binder till enzymet och ökar kraftigt produktionen av acetylkolinet. Dessa föreningar bör också vara användbara för behandling av en annan förödande sjukdom, nämligen ALS som orsakas av degenerering av kolinerga motor neuroner. För närvarande gör vi prekliniska studier på dessa nya substanser med hjälp av olika cellmodeller.
Forskningsstöd
Vi tackar särskilt följande bidragsgivare för det stöd de ger eller tidigare har givit vår forskning:
- Vetenskapsrådet (projekt nr 2016-01806).
- Alzheimer Association, USA (2016-NIRG-391599)
- Hjärnfonden (FO2016-0059)
- Stockholms läns landsting (ALF-projektet)
- Karolinska Institutet
- Åhlénstiftelsen
- Magnus Bergvall stiftelse
- Stiftelsen för gamla tjänarinnor
- Gunvor och Josef Anér Stiftelse
- Demensfonden
- Gun och Bertil Stohne Stiftelse
- Loo och Hans Österman Stiftelse
- Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare
- Åke Wibergs Stiftelse