Experimentell psykiatri och neurologi – Carl Sellgren forskargrupp

Insamlandet av kliniska data, fr.a. symptom och kognitiv prestationsförmåga, koordineras av Centrum för psykiatriforskning som är en organisation som sammankopplar sjukvården och forskningen.

Rekryteringen av nyinsjuknade patienter sker för närvarande från fyra psykiatriska kliniker i Stockholm (Psykiatri Nordväst , Norra Stockholms Psykiatri, Södra Stockholms Psykiatri och Praktikertjänst Psykiatri AB). De flesta patienter har i samband med inklusion och undersökningar inte påbörjat antipsykotisk medicinering, en förutsättning som möjliggörs tack vare det nära samarbetet mellan vårdpersonalen och forskarna samt att många av undersökningarna är en del av det kliniska arbetet.

Totalt har cirka 100 nyinsjuknade patienter och 60 kontroller kunnat rekryteras till projektet (januari 2019).

Alla inkluderade patienter och kontroller genomgår lumbalpunktion för insamlande av cerebrospinal vätska (CSF), blodprovstagning, magnetkameraundersökning (MR), genetisk analys samt omfattande klinisk bedömning inklusive analys av kognitiva funktioner. Ett visst antal patienter genomgår även PET kamera undersökning som används för att undersöka aktivering av mikroglia och funktionen i dopaminsystemet.
Den kliniska plattformen är unik såtillvida att ett mycket stort antal olika parametrar studeras.

Biokemiska eller genetiska avvikelser som upptäcks hos patienter med schizofreni utgör grunden för nya djurmodeller för sjukdomen. Således kan vi i djurmodeller initiera immunreaktioner, exempelvis genom att administrera särskilda signalmolekyler som kallas cytokiner.

Funktionen av genetiska avvikelser som upptäcks hos patienter undersöks genom att man behandlar gnagare med specifika farmakologiska inhibitorer eller, när det är lämpligt, genom användning av knock-out möss där den undersökta genen saknas. Vi utnyttjar även cellkulturer, fr. a. humana astrocyter, för att förstå basala mekanismer bakom immunsystemets kontroll av hjärnan.

De framtagna nya djurmodellerna kommer att valideras med avseende på såväl beteende som neurotransmission och biokemi för att vi på så vis ska kunna identifiera de patofysiologiska förändringarna vid schizofreni
Följaktligen kommer resultat från våra djurmodeller, exempelvis identifiering av signalvägar inklusive möjliga farmakologiska behandlingsmål, att kunna appliceras kliniskt.

Vi använder även monocyter och fibroblaster från patienter och kontroller för att göra cellulär re-programmering där vi skapar provrörsmodeller av hjärnan i form av mikroglia och nervceller. Dessa modeller kan sedan också användas för screening av nya läkemedel samt modifieras för att skapa specifika modeller av en viss genetisk riskvariant.

Sammantaget kan våra experimentella studier inte bara leda till nya behandlingsalternativ för psykossjukdomar utan även kunna ge nya aspekter på diagnostisering samt möjlighet att utveckla biomarkörer för utvärdering av effektiviteten av ny behandling i kliniska prövningar.

Huvudutredare är Carl Sellgren och projektet koordineras av en styrgrupp som består av Carl Sellgren (Inst. för fysiologi och farmakologi, KI), Sophie Erhardt (Inst. för fysiologi och farmakologi, KI), och Simon Cervenka (Inst. för klinisk neurovetenskap, KI, och Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet). Forskningen utförs i nära samarbete med SLSO psykiatri och koordineras av Centrum för psykiatriforskning. Infrastrukturen är byggd för att uppmuntra tvärvetenskaplig och kollaborativ forskning, och projektet involverar även ett stort antal internationella och nationella samarbetspartners.

Orsakerna till schizofreni och liknande psykossjukdomar är till stor del okända och i avsaknad av biomarkörer ställs diagnos utifrån klinisk bedömning av symtom.

De läkemedel man använder för att behandla sjukdomen är långt ifrån ideala ur effektivitets- och biverkningshänseende. Upp till 25-30 % av patienterna är eller blir behandlingsresistenta. Av de som svarar på behandling har cirka 50 % en funktionsnedsättning genom livet, primärt till följd av negativa symtom och kognitiv svikt.

Trots behandling med antipsykotiska läkemedel begår cirka 10 % av alla patienter självmord, inte sällan på grund av samtidig depression.

Nya och förbättrade behandlingsstrategier, riktade mot sjukdomens patofysiologiska mekanismer, behövs för att kunna hantera detta stora medicinska problem. En förutsättning för utveckling av förbättrade behandlingar är en ökad förståelse till patofysiologin samt att vi kan hitta biomarkörer kopplade till sjukdomen.

Schizofreni är en kliniskt heterogen sjukdom och därför är det viktigt med en detaljerad klinisk och neurokognitiv symptomskattning för att kunna identifiera subgrupper av patienter, där varje kategori kan behöva sin specifika farmakologiska behandling.

Karolinska Schizophrenia Project syftar till att klargöra betydelsen av centrala immunologiska mekanismer för sjukdomens patofysiologi.

Nyinsjuknade patienter rekryteras och genomgår följande undersökningar: klinisk undersökning och symtomskattning, helgenom-sekvensering, analys av cytokiner och neurotransmittorer i ryggmärgsvätska, hjärnavbildning med PET och magnetkamera (MR), samt kognitiva tester.

Avvikelser i dessa olika parametrar tolkas i olika experimentella upplägg och skapar på så vis nya djurmodeller för schizofreni som kan bidra till att hitta hittills okända sjukdomsmekanismer och biomarkörer såväl som nya immunrelaterade måltavlor för läkemedel.

Att påvisa immunologiska avvikelser i hjärnan vid psykos kan ge möjlighet till nya behandlingar som kan utvärderas i kliniska studier.

Schizofreni är en hjärnsjukdom som drabbar cirka en procent av befolkningen.

Sjukdomen utgör ett stort folkhälsoproblem och påverkar miljontals människor och deras familjer världen över. Den totala kostnaden för psykossjukdom har i Europa uppskattats till 94 miljarder € per år.

Sjukdomsbilden kan variera stort mellan individer, men kärnsymptom innefattar vanföreställningar, hallucinationer, brister i rationellt tänkande och motivation.

Symtomen brukar delas in i följande huvudkategorier:

• Positiva symptom: Hallucinationer, paranoida vanföreställningar med förvrängda uppfattningar och övertygelser.
• Negativa symtom: En minskning eller till och med förlust i förmågan att initiera planer, prata, uttrycka känslor eller uppleva eufori.
• Nedsatt kognition med irrationellt tänkande eller tal. Patienten kan också ha problem med uppmärksamhet, koncentration och minne.

Karolinska Schizophrenia Project (KaSP) är ett samarbete mellan olika forskargrupper vid Karolinska Institutet och flera psykiatriska kliniker inom Stockholms Läns Landsting som försöker klargöra vilken roll hjärnans immunförsvar spelar i etiologin och patofysiologin bakom sjukdomen.

Även om behandling med antipsykotiska läkemedel i allt väsentligt förbättrar de flesta symtomen, och i vissa fall leder till symtomfrihet, finns det för närvarande inte botemedel mot sjukdomen.

Det bör noteras att schizofreni inte är relaterad till en delad personlighet eller flera personlighet. De flesta personer med schizofreni är inte farliga eller våldsamma, och de lever ett relativt normalt familjeliv, ofta i sitt eget hem.

Sjukdomen påverkar män och kvinnor lika, men har ofta en tidigare debut hos män. Samsjuklighet med andra tillstånd är vanliga, t ex kardiovaskulära sjukdomar, och patienter med schizofreni har ofta en kortare livslängd jämfört med den övriga befolkningen.

Schizofreni är bland de få återstående folksjukdomarna med en i stort sett okänd patofysiologi. Vår okunskap om sjukdomen har hindrat utvecklingen av nya effektiva läkemedelsbehandlingar.

Sjukdomen Schizofrenins historia. Man tror att schizofreni har funnits under hela mänsklighetens historia men det var först år 1887 sjukdomen definierades och beskrevs av Dr. Emile Kraepelin.

Sjukdomen finns beskriven i skriftliga dokument som kan spåras till det gamla Egypten omkring 2000 år före Kristus. I det gamla Egypten tycks kropp och själ ha varit synonyma begrepp. Sjukdomen ansågs vara ett symptom på att kroppen var förgiftad eller besatt av demoner och som därför ansågs lämplig att behandla med exorcism.

Den tyska läkaren Emeil Kraepelin var den första som klassificerade psykiska sjukdomar i olika kategorier. Han använde termen ”dementia praecox” för individer vars symtom vi idag förknippar med schizofreni.

Den schweiziske psykiatrikern Eugen Bleuler ändrade senare (1911) sjukdomens namn till “schizofreni” eftersom det var uppenbart att Kraepelins term “dementia praecox” var missledande.

Ordet schizofreni har sina rötter i grekiskans “schizo” (delad) och “phrene” (själ) och används för att kunna beskriva patienternas desorienterade tankesätt. Bleuler var också den första som delade in sjukdomens symptom i “positiva” och “negativa”.

Patients who experience their first psychotic episode are recruited from the major psychiatric clinics in Stockholm, Sweden.

If you are a clinician working at one of these clinics, we appreciate if you ask your patient if they would like to have more information about the study. If the patient agrees, contact one of our research nurses that will ask you a few questions to make sure that the patient is a candidate for the study. The research nurse will then contact the patient and leave more information about the study. If the patient agrees to participate, all investigations including the clinical characterizations will be performed by personnel working within the project. The battery of investigations also to a large degree cover the recommended Swedish care program for patients with a first-episode psychosis.

Contact:

Call or send text message to 072-522 39 07 (Caroline Westerberg Hake/Lena Lundberg). 

Cerebrospinal fluid concentration of complement component 4A is increased in first episode schizophrenia.
Gracias J, Orhan F, Hörbeck E, Holmén-Larsson J, Khanlarkani N, Malwade S, Goparaju SK, Schwieler L, Demirel İŞ, Fu T, Fatourus-Bergman H, Pelanis A, Goold CP, Goulding A et al.
Nat Commun 2022 Nov;13(1):6427

Facial affect recognition in first-episode psychosis is impaired but not associated with psychotic symptoms.
Larsson C, Lee M, Lundgren T, Erhardt S, Sellgren CM, Cervenka S, Borg J, Bölte S, Fatouros-Bergman H
Heliyon 2022 Sep;8(9):e10424

Identification of cerebrospinal fluid and serum metabolomic biomarkers in first episode psychosis patients.
Shang P, Ho AM, Tufvesson-Alm M, Lindberg DR, Grant CW, Orhan F, Eren F, Bhat M, Engberg G, Schwieler L, Fatouros-Bergman H, Imbeault S, Iverson RM, Dasari S, Piehl F, Cervenka S, Sellgren CM, Erhardt S, Choi DS
Transl Psychiatry 2022 Jun;12(1):229

Elevated endogenous GDNF induces altered dopamine signalling in mice and correlates with clinical severity in schizophrenia.
Mätlik K, Garton DR, Montaño-Rodríguez AR, Olfat S, Eren F, Casserly L, Damdimopoulos A, Panhelainen A, Porokuokka LL, Kopra JJ, Turconi G, Schweizer N, Bereczki E, Piehl F, Engberg G, Cervenka S, Piepponen TP, Zhang FP, Sipilä P, Jakobsson J, Sellgren CM, Erhardt S, Andressoo JO
Mol Psychiatry 2022 Aug;27(8):3247-3261

Thalamic dopamine D2-receptor availability in schizophrenia: a study on antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis and a meta-analysis.
Plavén-Sigray P, Ikonen Victorsson P, Santillo A, Matheson GJ, Lee M, Collste K, Fatouros-Bergman H, Sellgren CM, Erhardt S, Agartz I, Halldin C, Farde L, Cervenka S
Mol Psychiatry 2022 Feb;27(2):1233-1240

Screening for pathogenic neuronal autoantibodies in serum and CSF of patients with first-episode psychosis.
Theorell J, Ramberger M, Harrison R, Mgbachi V, Jacobson L, Waters P, Erhardt S, Sellgren CM, Cervenka S, Piehl F, Irani SR
Transl Psychiatry 2021 Nov;11(1):566

No association between cortical dopamine D2 receptor availability and cognition in antipsychotic-naive first-episode psychosis.
Lee M, Fatouros-Bergman H, Plavén-Sigray P, Ikonen Victorsson P, Sellgren CM, Erhardt S, Flyckt L, Farde L, Cervenka S
NPJ Schizophr 2021 Sep;7(1):46

Plasma bilirubin levels are reduced in first-episode psychosis patients and associates to working memory and duration of untreated psychosis.
Becklén M, Orhan F, Piehl F, Cervenka S, Sellgren CM, Flyckt L, Erhardt S, Fatouros-Bergman H
Sci Rep 2021 Apr;11(1):7527

Disrupted sensorimotor gating in first-episode psychosis patients is not affected by short-term antipsychotic treatment.
Hedberg M, Imbeault S, , Erhardt S, Schwieler L
Schizophr Res 2021 Feb;228():118-123

Brain Age Prediction Reveals Aberrant Brain White Matter in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Multisample Diffusion Tensor Imaging Study.
Tønnesen S, Kaufmann T, de Lange AG, Richard G, Doan NT, Alnæs D, van der Meer D, Rokicki J, Moberget T, Maximov II, Agartz I, Aminoff SR, Beck D, Barch DM, Beresniewicz J et al.
Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2020 Dec;5(12):1095-1103

Reproducibility in the absence of selective reporting: An illustration from large-scale brain asymmetry research.
Kong XZ, , Francks C
Hum Brain Mapp 2022 Jan;43(1):244-254

The genetic architecture of human brainstem structures and their involvement in common brain disorders.
Elvsåshagen T, Bahrami S, van der Meer D, Agartz I, Alnæs D, Barch DM, Baur-Streubel R, Bertolino A, Beyer MK, Blasi G, Borgwardt S, Boye B, Buitelaar J, Bøen E, Celius EG et al.
Nat Commun 2020 Aug;11(1):4016

CSF levels of synaptosomal-associated protein 25 and synaptotagmin-1 in first-episode psychosis subjects.
Xu C, Sellgren CM, Fatouros-Bergman H, Piehl F, Blennow K, Zetterberg H, Brinkmalm A, Santillo AF, Lundgren S, Cervenka S, Engberg G, Erhardt S,
IBRO Rep 2020 Jun;8():136-142

Synthesis and Preclinical Evaluation of 6-[18F]Fluorine-α-methyl-l-tryptophan, a Novel PET Tracer for Measuring Tryptophan Uptake.
Krasikova R, Kondrashov M, Avagliano C, Petukhov M, Vazquez-Romero A, Revunov E, Johnström P, Tari L, Tóth M, Häggkvist J, Erhardt S, Cervenka S, Schou M
ACS Chem Neurosci 2020 Jun;11(12):1756-1761

Common brain disorders are associated with heritable patterns of apparent aging of the brain.
Kaufmann T, van der Meer D, Doan NT, Schwarz E, Lund MJ, Agartz I, Alnæs D, Barch DM, Baur-Streubel R, Bertolino A, Bettella F, Beyer MK, Bøen E, Borgwardt S, Brandt CL, Buitelaar J et al.
Nat Neurosci 2019 Oct;22(10):1617-1623

Neurogranin as a potential synaptic marker in the cerebrospinal fluid of patients with a first episode psychosis.
Santillo AF, Lundgren S, Xu C, Orhan F, Fatouros-Bergman H, Blennow K, Zetterberg H, Portelius E, , Cervenka S, Jönsson EG, Erhardt S, Engberg G
Schizophr Res 2019 Jun;208():490-492

Increased peripheral levels of TARC/CCL17 in first episode psychosis patients.
Malmqvist A, Schwieler L, Orhan F, Fatouros-Bergman H, Bauer M, Flyckt L, Cervenka S, Engberg G, Piehl F, , Erhardt S
Schizophr Res 2019 Aug;210():221-227

Reply to: New Meta- and Mega-analyses of Magnetic Resonance Imaging Findings in Schizophrenia: Do They Really Increase Our Knowledge About the Nature of the Disease Process?
van Erp TGM, Walton E, Hibar DP, Schmaal L, Jiang W, Glahn DC, Pearlson GD, Yao N, Fukunaga M, Hashimoto R, Okada N, Yamamori H, Clark VP, Mueller BA, de Zwarte SMC, Ophoff RA et al.
Biol Psychiatry 2019 Apr;85(7):e35-e39

Cerebrospinal fluid concentration of complement component 4A is increased in first episode schizophrenia.
Gracias J, Orhan F, Hörbeck E, Holmén-Larsson J, Khanlarkani N, Malwade S, Goparaju SK, Schwieler L, Demirel İŞ, Fu T, Fatourus-Bergman H, Pelanis A, Goold CP, Goulding A, Annerbrink K, Isgren A, Sparding T, Schalling M, Yañez VAC, Göpfert JC, Nilsson J, Brinkmalm A, Blennow K, Zetterberg H, Engberg G, Piehl F, Sheridan SD, Perlis RH, Cervenka S, Erhardt S, Landen M, Sellgren CM
Nat Commun 2022 Nov;13(1):6427

Cortical Brain Abnormalities in 4474 Individuals With Schizophrenia and 5098 Control Subjects via the Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis (ENIGMA) Consortium.
van Erp TGM, Walton E, Hibar DP, Schmaal L, Jiang W, Glahn DC, et al
Biol. Psychiatry 2018 11;84(9):644-654

PET studies of the glial cell marker TSPO in psychosis patients - a meta-analysis using individual participant data.
Plavén-Sigray P, Matheson GJ, Collste K, Ashok AH, Coughlin JM, Howes O, Mizrahi R, Pomper MG, Rusjan P, Veronese M, Wang Y, Cervenka S
Biological Psychiatry 2018 02; 1171

Increased number of monocytes and plasma levels of MCP-1 and YKL-40 in first-episode psychosis.
Orhan F, Schwieler L, Fatouros-Bergman H, Malmqvist A, Cervenka S, Collste K, et al
Acta Psychiatr Scand 2018 11;138(5):432-440

Cerebrospinal fluid levels of sphingolipids associate with disease severity in first episode psychosis patients.
Checa A, Malmqvist A, Flyckt L, Schwieler L, Samuelsson M, Skogh E, et al
Schizophr. Res. 2018 09;199():438-441

First-episode psychosis patients display increased plasma IL-18 that correlates with cognitive dysfunction.
Orhan F, Fatouros-Bergman H, Schwieler L, Cervenka S, Flyckt L, Sellgren CM, et al
Schizophr. Res. 2018 05;195():406-408

Positive symptoms associate with cortical thinning in the superior temporal gyrus via the ENIGMA Schizophrenia consortium.
Walton E, Hibar DP, van Erp TG, Potkin SG, Roiz-Santiañez R, Crespo-Facorro B, et al
Acta Psychiatr Scand 2017 May;135(5):439-447

CSF GABA is reduced in first-episode psychosis and associates to symptom severity.
Orhan F, Fatouros-Bergman H, Goiny M, Malmqvist A, Piehl F, , et al
Mol. Psychiatry 2018 05;23(5):1244-1250

Lower levels of the glial cell marker TSPO in drug-naive first-episode psychosis patients as measured using PET and [11C]PBR28.
Collste K, Plavén-Sigray P, Fatouros-Bergman H, Victorsson P, Schain M, Forsberg A, et al
Mol. Psychiatry 2017 06;22(6):850-856

Tryptophan Metabolism Along the Kynurenine Pathway Downstream of Toll-like Receptor Stimulation in Peripheral Monocytes.
Orhan F, Bhat M, Sandberg K, Ståhl S, Piehl F, , et al
Scand. J. Immunol. 2016 Nov;84(5):262-271

Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium.
Walton E, Hibar DP, van Erp TGM, Potkin SG, Roiz-Santiañez R, Crespo-Facorro B, et al
Psychol Med 2018 Jan;48(1):82-9