Translationell barncancerforskning – Nikolas Herold/Jan-Inge Henter Forskargrupp

Det mononukleära fagocytsystemet består av två huvudcelltyper, makrofagerna och dendritiska cellerna, som huvudsakligen är antigenpresenterande celler. Följaktligen klassificeras histiocytoser antingen som sjukdomar med makrofag-ackumulering, inklusive (familjär) hemofagocyterande lymfohistiocytos (FHL eller HLH), eller sjukdomar med den antigenpresenterande Langerhanscellen som central cell, med Langerhanscell-histiocytos (LCH), tidigare kallad Histiocytos X, som den vanligaste sjukdomen.

Vi har ett djupt och långvarigt intresse för detta område. FHL är en snabbt dödlig sjukdom som oftast drabbar spädbarn och småbarn, med en medianöverlevnad på 1-2 månader utan behandling. Vi har utvecklat de internationella diagnostiska riktlinjerna för HLH (1991 och 2004) och i samarbete med kliniska forskare över hela världen har vi samordnat de internationella behandlingsprotokollen HLH-94 och HLH-2004 med det huvudsakliga syftet att förbättra de terapeutiska resultaten.

1996 föreslog vi att FHL kunde orsakas av en apoptosdefekt och 1999 kunde vi visa att FHL orsakas av en brist i apoptosutlösning. Därefter, i samarbete med andra forskargrupper 1999, upptäcktes mutationer i perforin-genen (PRF1) hos en undergrupp av FHL-patienter. Ytterligare genetiska studier avslöjade en annan gen som orsakar FHL (STX11), och en djup intron-mutation och en inversion av genen UNC13D.

Intressant nog verkar det som om mutationer i FHL-orsakande gener kan vara förknippade med en ökad risk att utveckla maligniteter, och vi har visat att detta även är fallet för friska bärare av FHL-orsakande gener, möjligen på grund av en måttligt bristfällig övervakning av tumörtransformerade celler.

För närvarande strävar vi efter att förbättra diagnostiken av FHL och att förbättra behandlingsstrategierna för patienter med primär HLH. Vi är också intresserade av att undersöka om bärarskap av FHL-gener är associerat med andra hälsoproblem.

Det kliniska kännetecknet för HLH är massiv inflammation ("hyperinflammation"). Vi intresserar oss alltmer för olika former av sekundär HLH, inklusive infektionsassocierad HLH, malignitets-associerad HLH och reumaassocierad HLH, hos såväl barn som vuxna. I internationellt samarbete har vi nyligen tagit fram rekommendationer för användning av etoposid-baserad behandling vid sekundär HLH, rekommendationer för behandling av HLH hos vuxna och rekommendationer för hantering av HLH på intensivvårdsavdelningar (IVA).  

Våra nuvarande studier syftar till att förbättra överlevnaden vid infektionsassocierad HLH (inklusive dengue-HLH), malignitets-associerad HLH, reumaassocierad HLH och HLH på IVA. Vi strävar också efter att förstå den underliggande biologin som orsakar sekundär HLH.

Vi vill ta vara på vår gedigna kunskap om HLH och hyperinflammation och bredda den kunskapen till andra relevanta patientgrupper. Vårt yttersta mål är att förbättra resultatet, i alla avseenden, för patienter som drabbats av hyperinflammation.

Ökad kunskap om ”hyperinflammation” kan rädda liv | Medicinsk Access

Jan-Inge Henter, läkare, PhD - Professor; barnläkare, överläkare, barnonkologen, Karolinska universitetssjukhuset

Tatiana av Bahr Greenwood, läkare, PhD - Barnläkare, barnonkologen, Karolinska universitetssjukhuset

Marie Meeths, läkare, PhD - Barnläkare, barnhematologen, Karolinska universitetssjukhuset

AnnaCarin Horne, läkare, PhD - Barnläkare, överläkare i barnreumatologi, Karolinska universitetssjukhuset

Langerhans cellhistiocytos (LCH) är en potentiellt dödlig sjukdom med en mycket varierande klinisk bild. Ben och hud är de vanligaste organen som påverkas, och andra organ som kan vara inblandade är lever, mjälte, benmärg, lungor och CNS. CNS-engagemang orsakar ofta endokrin affektion och ibland en långsamt progressiv, potentiellt förödande, neurodegeneration. Tillsammans med Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg har vi utvecklat värdefulla verktyg för att bedöma och övervaka neurodegenerativ CNS-LCH. Kontakter LCH är att klarlägga etiologi och patofysiologiska mekanismer för LCH, samt att minska mortalitet och sena effekter.

Den klassiska behandlingen innebär vanligtvis mild kemoterapi, såsom vinblastin, metotrexat, 6-merkaptopurin, kortikosteroider och vinkristin, men mycket toxisk kemoterapi såsom höga doser av cytarabin och 2-CdA i kombination har föreslagits som räddningsbehandlingsregimer.

LCH ses för närvarande som en inflammatorisk myeloid neoplasi som kännetecknas av granulomatösa lesioner som innehåller patologiska CD207+ dendritiska celler (DC) med konstitutivt aktiverad mitogenaktiverad proteinkinas (MAPK) signalvägssignalering. Det är viktigt att notera att riktad hämning av MAPK-signalvägen har förbättrat överlevnaden ytterligare. Den terapeutiska effekten vid neurodegenerativ CNS-LCH, som drabbar > 20 % av alla LCH-patienter och som också orsakar de flesta av de allvarliga sena effekterna, är fortfarande inte välkänd.

Ett aktuellt mål är att förbättra överlevnaden och minska sena effekter. Vi deltar aktivt i den internationella multicenterstudien LCH-IV om behandling och naturalhistoria hos pediatriska LCH-patienter, där vi koordinerar delen om CNS-LCH. Vi utvärderar också riktad hämning av MAPK-signalvägen i LCH i allmänhet och med avseende på CNS-LCH. Vi studerar också inaktivering av läkemedel som används vid LCH, och hur man kan minska sådan inaktivering. Ett annat aktuellt mål är att bättre förstå den underliggande biologin som orsakar LCH.

Désirée Gavhed, PhD - Samordnare, senior forskningsspecialist

Tatiana av Bahr Greenwood, läkare, PhD - Barnläkare, barnonkologen, Karolinska universitetssjukhuset

Jan-Inge Henter, läkare, PhD - Professor; barnläkare, överläkare, barnonkologen, Karolinska universitetssjukhuset

Magdalini Lourda, PhD - Senior forskningsspecialist, teamledare, Institutionen för Laboratoriemedicin (anknuten)

Egle Kvedaraite, läkare, PhD - Postdok, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik; ST-läkare patologi (anknuten)