Luminal gastroenterologi – Forskargrupp Charlotte Hedin

Luminal gastroenterologi

Vår forskning täcker in en rad områden inom gastroenterologi, som inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), divertikelulär sjukdom, endoskopiska tekniker, nutrition vid kroniskt trötthetssyndrom och tjocktarmscancer, inklusive ärftliga cancerformer som Lynchs syndrom.

Inom området IBD bedriver vi translationella och registerbaserade studier. Ett viktigt mål för vårt IBD-forskningsprogram är att avgränsa de molekylära och näringsmässiga vägarna som underbygger slemhinneläkning. Dessutom strävar vi efter att bestämma patogena faktorer inklusive genetikens roll, miljöfaktorer, luminal mikrobiota och tarmpermeabilitet i patogenesen av Crohns sjukdom genom att studera en kohort av patienter och deras friska syskon.

Inom endoskopi undersöker vi om patienter med IBD har större risk för komplikationer vid koloskopi. I ett annat endoskopibaserat projekt utvärderar vi en nyutvecklad metod för undersökning, behandling och screening av förstadier till analcancer. Många patienter utvecklar IBD som barn och tillsammans med implementeringsexperter genomför vi ett forskningsprojekt om förbättrad övergång från barnklinik till vuxenklinik.

Inom området ärftlig cancer är vårt mål att belysa en relativt ny gren inom gastroenterologin – onkogastroenterologi, samt att etablera evidensbaserade kliniska

rutiner kring förebyggande behandling och övervakning av patienter med ärftliga riskgener för kolorektalcancer.

"Mag-gruppen"Karolinska GastroGrupp är också ett centrum för flera nationella IBD-projekt, med mig (Charlotte Hedin) i styrgruppen för projekt inom the Swedish Organisation for the Study of IBD (SOIBD). Vi deltar också aktivt i internationella projekt som the Health Outcomes Observatories och the GEM Project.

Pågående projekt

En av våra centrala IBD-studier syftar till att svara på frågan "hur läker tarmen?". För att svara på frågan använder vi longitudinell RNA-sekvensering hos patienter med akut svår ulcerös kolit och dokumenterar de molekylära vägarna som leder dem till remission. De flesta behandlingar för IBD är (som de flesta immunmedierade sjukdomarna) baserade på immunsuppression, med åtföljande biverkningar av neoplasi och infektion.

Att avgränsa och utnyttja tarmens helande kraft öppnar möjligheten att behandla IBD utan immunsuppression – ett koncept som vi presenterade i vår artikel "Mechanisms of mucosal healing: treatmenting inflammatory bowel disease without immunosuppression?" som snart kommer att publiceras i Nature Reviews in Gastroenterology and Hepatology. Projektet genomförs i tätt samarbete med Eudardo Villablancas forskargrupp Immunologi och allergi (”the Villablanca lab”).

Våra kliniska studier utgör en stor del av vårt arbete och vi driver för närvarande en studie om optimal användning av patientrapporterade utfallsmått (PROM). PROMs är standardiserade validerade enkätundersökningar som bedömer kvaliteten på den vård som ges till patienter ur patientperspektiv. PROM vinner ökande acceptans som ett nyckelresultatmått i kliniska prövningar. Men deras optimala implementering (hur ofta, vilka patientgrupper, vilken typ av frågor) har ännu inte fastställts. Eftersom det svenska IBD-registret har inkluderat PROM-åtgärder i många år har vi i Sverige en utmärkt resurs för att ge detta bidrag till IBD-kunskapen.

Inom området onkogastroenterologi har vår förmåga att identifiera individer med ärftliga riskgener för kolorektal cancer förbättrats, och det finns nu ett behov av att belysa och studera strategier för hur man kan förebygga kolorektal cancer CRC på det mest effektiva sättet i denna unga grupp. Inom gruppen driver vi både akademiska läkemedelsfas II-prövningar och industrisponsrade fas I-prövningar för att utvärdera nya behandlingar och vi har initierat hälsoekonomiska studier av olika endoskopiska övervakningsstrategier.

• Donald Grant and Ann Martin Calder Foundation.
• Bengt Ihre Fonden.
• ECCO Grant.
• Gastrofonden.
• Mag-Tarmfonden.
• Nanna Svartz Fond.
• Ruth och Richard Julins Stiftelse.

Nationell:

Swedish Inception Cohort (SIC) och Biologiskt behandlade IBD-patienter (BIO-IBD): Syftet med studien är att identifiera nya biomarkörer för diagnos, svar på terapi och förutsägelse av sjukdomsförloppet inom IBD. Vi har rekryterat en stor kohort av både nydiagnostiserade patienter och patienter som börjar med nya biologiska läkemedel från flera sjukhus i hela Sverige. Från dessa patienter har vi samlat in en omfattande biobank av biologiskt material. Rekryteringen av "upptäckts"-kohorter är klar och den sista analysfasen har påbörjats. Vi strävar efter att använda och implementera dessa nya biomarkörer i samarbete med den svenska biomedicinska industrisektorn. https://www.soibd.se/

Internationell:

GEM-studie i Sverige. GEM (Genetics, Environment and Microbiota) är en studie där friska syskon till IBD-patienter rekryteras och biomarkörer för risk för IBD studeras. Syskon följs sedan i upp till 6 år för att upptäcka nyligen debuterad IBD. Jämförelsen av syskon som senare utvecklar IBD med de som förblir friska förväntas generera sjukdomsriskbiomarkörer som kan användas för att behandla sjukdomar innan tarmskador har inträffat, eller till och med förhindra sjukdomsprogression. Genomförd rekrytering 2019, löpande uppföljning av studiedeltagare. http://www.gemproject.ca/

Health Outcomes Observatories (H2O): Detta EU-finansierade initiativ syftar till att definiera patientrapporterade resultatmått (PROM) som tillåter patienter att rapportera sin upplevelse av sin sjukdom på ett standardiserat sätt. Detta projekt kommer också att utveckla tekniska lösningar inklusive en app för att underlätta implementeringen av PROM i klinisk praxis. Unikt är detta projekt ett samarbetemellan flera kroniska sjukdomar inklusive IBD, cancer och diabetes, vilket underlättar framtida forskning som kommer att ge korsbefruktning mellan dessa sjukdomsområden. https://health-outcomes-observatory.eu/

NORDTREAT-projektet kommer att bygga på framstegen från de senaste stora europeiska initiativen som inkluderar tvärvetenskapliga samarbeten mellan akademi, sjukhus, biomedicinska företag och patientorganisationer. Det övergripande målet är att förbättra patientens prognos för IBD och livskvalitet genom att introducera en ny personlig medicinsk algoritm baserad på nygenererade "-omics"-data. Patienter med nyupptäckt IBD på centra i Norden kommer att erbjudas individualiserad behandling baserad på en proteinprofil i blodet. Patienter med risk för allvarlig sjukdom får så kallad "top-down"-behandling, med ett läkemedel mot tumörnekrosfaktor. Utfallet efter 1 år jämförs med nuvarande behandling där medicineringen successivt trappas upp. På sikt avser vi att söka ta fram ett enkelt test baserat på markörerna för att implementera detta i vården och förbättra patienternas livskvalitet. https://www.oru.se/NORDTREAT

Mesalamine for Colorectal Cancer Prevention Program in Lynch Syndrome (MesaCAPP) Sponsor: Ann-Sofie Backman,
Samarbetspartner: Vetenskapsrådet. Detta är en multicenter, multinationell, randomiserad, 2-armad, dubbelblind, klinisk fas II-studie med 2000 mg mesalamin (5-ASA) eller placebo på LS-patienter för en 2-årig behandling. 260 tumörfria bärare av en känd genetisk mutation i en större MMR-gen (inklusive patienter där polyperna avlägsnas endoskopiskt) kommer att randomiseras 1:1 för att få 2000 mg mesalamin eller placebo. Patienterna kommer att identifieras genom lokala eller nationella register och genom samarbete med webbplatser. Tumörfria patienter, bedömda med högupplöst koloskopi med vitt ljus, kommer att randomiseras till studien. Blod- och avföringsprover kommer att samlas in för analys av mikrobiota, ctDNA och potentiella biomarkörer. Biopsier av den normala vävnaden av ascendens kolon och rektum kommer att tas vid den första och den sista koloskopin.

Syftet med studien är att undersöka effekten av regelbunden behandling med mesalamin (5-ASA) på förekomsten av eventuell kolorektal neoplasi, tumörmultiplicitet (antal påvisade adenom/karcinom) och tumörprogression hos LS-patienter. Tumörmångfald och tumörprogression (allvarligheten av de neoplastiska lesionerna) kommer att undersökas.