Vi är en multidiciplinär grupp av kliniker, bioinformatiker, epidemiologer, biostatistiker, AI-ingenjörer och molekylärbiologer. Vi arbetar med kliniska studier av bröstcancer ochanvänder molekylära analyser av tumörvävnad eller blod med syfte att förstå hur behandlingsresistens uppstår och utveckla nya behandlingsprediktiva biomarkörer.
Omkring 15-20 procent av all bröstcancer kännetecknas av överuttryck av tillväxtfaktorreceptorn ”human epidermal growth factor receptor 2” (HER2) på ytan av cancercellerna. Med behandlingsframsteg och tillkomsten av effektiva anti-HER2 riktade terapier har prognosen för HER2-positiv bröstcancer förbättrats markant. Neoadjuvant terapi är standardbehandlingen för HER2-positiv bröstcancer och omfattar behandling med docetaxel, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab. En fördel med neoadjuvant terapi är att effekten kan utvärderas i ett tidigt skede och ger möjlighet till byte av behandling eller till att ge ytterligare behandling efter operationen. Nya antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) visar hög effektivitet och tolererbara biverkningsprofiler vid behandling av metastaserad HER2-positiv bröstcancer. Trastuzumab deruxtekan (T-DXd) är ett ADC som är sammansatt av en humaniserad monoklonal antikropp som specifikt riktar sig mot HER2, med samma aminosyrasekvens som trastuzumab, en klyvbar tetrapeptidbaserad linker och en potent topoisomeras I-hämmare som cytotoxiskt läkemedel. Då en eskalering av behandling med nuvarande tillgängliga läkemedel sannolikt inte kommer att förbättra resultaten ytterligare för patienter med HER2-positiv bröstcancer, beaktande den redan utmärkta patientöverlevnaden, så bör nästa steg i utvecklingen vara att varsamt de-eskalera behandlingen samtidigt som man undviker att underbehandla patienter. Syftet med ARIADNE-studien är att tillämpa biologidriven stratifiering för skräddarsydd neoadjuvant terapi, enligt både underliggande biologi och behandlingsrespons. Såväl de-eskalering som eskalering är integrerade och strikt fördefinierade. Användningen av ett potent ADC (T-DXd) och noggrant patienturval kan leda till både högre effekt och en mer tolererbar toxicitetsprofil.
ARIADNE är en akademisk, internationell, öppen, randomiserad och jämförande fas IIB-studie. Totalt 370 patienter med icke-metastaserande HER2-positiv bröstcancer och indikation för neoadjuvant terapi kommer att inkluderas och randomiseras 1:1 för att få antingen i) en taxan, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab under tre cykler eller ii) trastuzumab deruxtekan ( T-DXd) under tre cykler. Ytterligare behandling baseras på ”intrinsic” molekylär subtyp som bestäms genom Prosigna®-analys av en biopsi före behandling: HER2-anrikade (ca 65 %) patienter fortsätter med samma behandling under ytterligare tre cykler. Östrogenreceptor- (ER) positiva och luminala (ca 25%) patienter får trastuzumab och pertuzumab under tre cykler, kombinerat med letrozol och ribociklib under två cykler. ER-negativa och luminala eller basalliknande (cirka 10 %) patienter fortsätter antingen med samma behandling under ytterligare tre cykler vid radiologiskt fullständig respons, och om ej fullständig respons erhåller de fyra cykler med dostät epirubicin och cyklofosfamid .
Det primära effektmåttet för ARIADNE är den lokalt bedömda frekvensen av patologisk fullständig respons (pCR) i den molekylärt HER2-anrikade populationen, definierad som ypT0/Tis, ypN0, som bestämts av en patolog som är blind för tilldelade behandlingar (analys av ”intention-to-treat”). Ett viktigt sekundärt mål och effektmått är upptäckten av biomarkörer för respons/resistens mot den givna neoadjuvanta terapin på protein-, RNA- och DNA-nivåer i både tumörvävnad och blod/plasma.