Forskning endokrin kirurgi

Endokrin- och sarkomsektionen på Karolinska behandlar varje år, i ett multidisciplinärt samarbete, över tusen patienter med sarkom och tumörer och/eller funktionella rubbningar i endokrina organ. Det gör oss till Nordens största endokrinkirurgiska enhet.

Vår forskning är i hög grad translationell och omfattar epidemiologiska studier, kvalitetsregisterstudier och molekylärbiologisk laboratorieforskning. Målet är att identifiera nya angreppspunkter för diagnostik, prognostisk värdering, och behandling och uppföljning. På basen av stora patientunderlag har vi goda möjligheter att analysera patientnytta och att välja ut nyckelfaktorer som kan ligga till grund för förbättringsarbete.

Sarkom

Sarkom är sällsynta solida tumörer som kan uppstå var som helst i kroppens mjuk- och stödjevävnad. Morfologiskt bildar dessa mer än 50 olika histopatologiska subgrupper. Vi studerar de olika sarkom som förekommer i buk och retroperitoneum. I mag-tarmkanalen är gastrointestinal stromacellstumör (GIST) den dominerande sarkomtypen. Incidensen beräknas till ca 15 fall per miljon invånare och år. GIST anses utgå ifrån stamceller som under normala betingelser differentieras till Cajals interstitiella celler. Mutationer i KIT utgör en tidig händelse vid utvecklingen av GIST. Tyrosinkinasblockare, t ex imatinib, blockerar effektivt KIT och har ofta en dramatisk effekt vid behandling av GIST med momentan nedgång i metabol aktivitet och tumörregress. GIST-celler innehåller sekretionsgranula och uttrycker ett flertal proteiner som är involverade i sekretionsmekanismer, alltså finns förutsättningar för att GIST utsöndrar olika substanser. Målet med studierna är att i en förlängning identifiera nya angreppspunkter för behandling, monitorering och uppföljning.

Epidemiologi

(i samarbete med Klinisk Epidemiologi, Inst för medicin, KI)

PI Inga-Lena Nilsson

  • Incidens och överlevnad i svensk befolkning
  • Synkrona och metakrona tumörer
  • Koppling till tidigare onkologisk behandling
  • Familjära former

Tumörbiologi, fysiologi och sekretion

(i samarbete med Medicinsk Genetik, Onk/Pat KI)

PI Robert Bränström

Signalvägar och exocytosmekanismer i GIST samt den kliniska relevansen av förmodade secernerade substanser (proteomik)

  • Sekretion på cellnivå
  • Intracellulära signalvägar, styrning och betydelse i tumörutveckling
  • Identifiera nya angreppspunkter för behandling av GIST

Resistensutveckling för imatinib och andra tyrosinkinashämmare

  • Betydelse av non-coding-RNA - bidrar till resistensutveckling?
  • Kan minskad intracellulär imatinib-koncentration bidra till resistensutveckling?

Kliniska studier/läkemedelsstudier

PI Robert Bränström

Prognostiska faktorer

  • Vilken betydelse har tumörens invasiva egenskaper och relation till kirurgisk marginal?
  • Individualiserad uppföljning baserat på prognostiska faktorer
  • Biomarkörer
  • Är plasmakoncentrationen av tyrosinkinashämmare relaterad till sjukdomsförlopp?
  • Kan preoperativ strålning förbättra prognosen för sarkom (randomiserad multicenterstudie)

Tyreoidea

Tyreoideacancer är den vanligaste endokrina cancern; incidensen ökar och är nu över 5 per 100 000 innevånare och år i Sverige. Målet med våra studier är att identifiera faktorer som kan öka möjligheten till individualiserad tumörbehandling. De vanligaste formerna av tyreoideacancer, papillär och follikulär, vilka sammanfattas under diagnosen differentierad tyreoideacancer, har mycket god prognos men 10% dör av sjukdomen. Vi studerar tumörutveckling med inriktning på prognostiska faktorer i första hand. I epidemiologiska studier analyseras riskfaktorer av betydelse för återfall och död i sjukdom samt effekter avseende hälsorelaterad livskvalitet. De molekylärgenetiska studierna omfattar studier på DNA- och gentranskriptionsnivå samt proteomik. Våra studier omfattar även andra former av tyreoideacancer och kirurgisk behandling av funktionella rubbningar i tyreoidea. På basen av stort patientunderlag har vi goda möjligheter att i prospektiva studier analysera prognostiska faktorer och att tidigt implementera forskningsresultat i klinisk praxis.

Epidemiologi, livskvalitet

PI Catharina Ihre Lundgren

Hälsorelaterad livskvalitet vid differentierad (papillär och follikulär) tyreoideacancer, enkätstudier (SF36 , HADS, HAI och studiespecifikt formulär) och djupintervjuer

  • prospektiv studie av differentierad tyreoideacancer, 1- , 3-och 5-årsuppföljning
  • kompletterande studier som gäller sjukdomsoro och depressioner

Incidens, orsaker och konsekvenser av oväntade fynd av sköldkörtelcancer hos patienter som behandlats kirurgiskt för benign sköldkörtelsjukdom

Klinisk studie på patienter med tyreoideacancer där upptag av radiojod mäts i tumörvävnad, vilket kommer analyseras avseende subgrupper, mutationer och andra tumörmarkörer.

Inverkan av tyroxinsuppression på risk för hjärt- hjärtkärlsjukdom och psykisk ohälsa.

Tumörbiologi kopplat till klinik och prognos

PI Jan Zedenius 

Follikulär neoplasi– identifiering av kliniska, cytologiska och bilddiagnostiska faktorer som predikterar hög risk för cancer

Follikulär tyreoideacancer. Mutationer i TERT-genens promotor och dess betydelse för prognos, Ki-67-index och prognos.

Medullär tyreoideacancer, mekanismer för tumörutveckling, prognostiska faktorer

  • proteomikstudier
  • telomerasaktivitet

Papillär tyreoideacancer, differentialdiagnostiska metoder och prognostik, betydelse av BRAF-mutation, Ki-67-index med mera.

Klinisk studie

PI Inga-Lena Nilsson

Familjär anhopning av papillär tyreoideacancer – screening

Cowdens syndrom och andra tillstånd med ökad förekomst av tyreoideatumörer

Betydelsen av tumör-associerade makrofager (TAM) och cellfusion

(i samarbete med Klinisk och Experimentell Medicin, Linköping)

PI Ivan Shabo

Biologisk och klinisk roll för tumör-associerade makrofager (TAM) för tumörutveckling och -progression i differentierad tyreoideacancer.

Förekomst och klinisk betydelse av makrofagfenotyp och fusion mellan makrofager och cancerceller vid differentierad tyreoideacancer.

Klinisk betydelse för digital morfometrisk analys i differentierad tyreoideacancer och dess korrelation till konventionell klinisk klassificering.

Behandlingsstudier av anaplastisk tyreoideacancer

(i samarbete med Tumörimmunologi, Onk/Pat KI och IGP, Uppsala)

PI Jan Zedenius

Anaplastisk tyreoideacancer. Hel-genomstudier för att identifiera tumördrivande genetiska händelser och sådana som leder till fjärrmetastaser. Ny immunterapi med aktiverade NK-celler, på väg mot Fas II

Paratyreoidea

Primär hyperparatyreoidism (pHPT) är en folksjukdom som oftare drabbar kvinnor än män och prevalensen ökar med stigande ålder. Vid populationsbaserad screening diagnostiserades primär hyperparatyreoidism hos 3,4 % av postmenopausala kvinnor i Sverige. Sjukdomen orsakas av förhöjd utsöndring av parathormon, vilket leder till förhöjd koncentration av kalcium i blodet, och är ofta kopplad till D-vitaminbrist. Orsaken till pHPT är vanligen en benign tumör, paratyreoidea-adenom. Vissa cancerformer är överrepresenterade vid pHPT. På sikt medför obehandlad pHPT ökad risk för njurinsufficiens, benskörhet och hjärtkärlsjukdom.

Patienter med pHPT har sällan sjukdomsspecifika symtom men psykiska symtom och kognitiv svikt är överrepresenterade liksom riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och diabetes. Idag saknar vi metoder för att för den enskilde patienten förutsäga om dessa symtom och riskfaktorer försvinner efter operation. Målet med vår forskning är att bidra till att eliminera kunskapsluckor, så att tydliga behandlingsindikationer kan etableras för samtliga patienter med pHPT. Genom epidemiologiska studier söker vi identifiera orsaker och riskfaktorer. I in-vitrostudier analyseras regleringsmekanismer för PTH-frisättning i paratyreoideaadenom och normalvävnad med målsättning att på lång sikt finna vägar för att korrigera den rubbade frisättningsmekanismen hos patologiska celler. Vidare vill vi utveckla metodik för lokalisering av paratyreoidea-adenom och operationsteknik. På basen av stort patientunderlag har vi goda möjligheter att i prospektiva studier analysera prognostiska faktorer och tidigt implementera forskningsresultat i klinisk praxis.

Epidemiologi

PI Inga-Lena Nilsson

  • Förekomst av familjär anhopning av pHPT
  • Koppling till annan tumörsjukdom
  • Riskfaktorer före, vid och efter behandling av pHPT

Tumörbiologi, fysiologi och sekretion

PI Robert Bränström

  • Betydelsen av östrogenreceptorer
  • Proteinuttryck, mekanismer för tumörutveckling och signalvägar
  • Identifiering av nya sjukdomsgener
  • Faktorer som påverkar och styr PTH-frisättning på cell-nivå
  • Fysiologiska skillnader mellan adenom och normal paratyreoideavävnad

Kliniska studier/läkemedelsstudier

PI Inga-Lena Nilsson 

  • Kardiovaskulära riskfaktorer, insulinresistens
  • Neuropsykiatriska symtom, hälsorelaterad livskvalitet
  • Kortvarig calcimimetika-behandling i diagnostiskt syfte för att utvärdera förväntade effekter av kirurgi och underlätta behandlingsbeslut
  • Betydelsen av fysisk träning för muskelstyrka och kognitiv funktion hos äldre patienter med pHPT

Metodutveckling

PI Inga-Lena Nilsson

Utveckling av förfinade metoder för preoperativ lokaliseringsteknik och härtill anpassad opertationsteknik, så att operationen kan genomföras med ett så litet och smidigt kirurgiskt ingrepp som möjligt.

Neuroendokrina tumörer

Forskningen syftar här till att identifiera prognostiska faktorer som kan utnyttjas i förbättringsarbete för att förbättra diagnostik, individualisera behandling och uppföljning samt utveckla operationsmetodik där även ergonomi för operatör och övrig personal prioriteras. I epidemiologiska studier analyseras riskfaktorer för sjukdom, återfall och överlevnad. Molekylärgenetiska studierna omfattar studier på DNA- och gentranskriptionsnivå samt proteomik samt studier av läkemedels effekter på tumörceller.

Epidemiologi

Catharina Ihre Lundgren i samarbete med Uppsala Akademiska (UAS)

Nested case control study. Patienter som avlidit av sin tumör jämförs med kontrollpersoner, matchade får ålder, kön och diagnos, som överlevt sjukdomen. Del i avhandlingsarbete med doktorand från UAS

Tumörbiologi kopplat till klinik och prognos

PI Jan Zedenius, Magnus Kjellman 

Proteomikstudier

  • Multicenterstudie. Tumörmarkörer i serum för diagnostik, responsprediktion och prognostik. Serum från 18 centra i Norden insamlas och lagras i KI biobank.
  • Proteinuttryck i serum extraherat intill neuroendokrina tumörer jämförs med uttrycket perifert i syfte att hitta nya tumörmarkörer.
  • Studie av specifika läkemedels effekt på proteinuttryck och proliferation.
  • Fingerprint tumörmarkörer för att hitta recidiv hos tidigare radikalopererade patienter med tunntarms-NET.

Cellfusion - makrofag och fibroblast

PI Ivan Shabo

Betydelsen av intratumoral makrofaginfiltration och fibroblastaktivering vid utveckling och progression av tunntarms- och pankreas-NET.

Förekomst av makrofag/cancercellfusion vid tunntarms- och pankreas NET

Betydelsen av parakrin interaktion mellan fibroblaster och cancerceller för utveckling av strålningsresistens vid neuroendokrina tumörer.

Kliniska behandlingsstudier

(i samarbete med Diagnostisk Radiologi, MMK KI)

PI Dan Granberg och Ivan Shabo

Sensitivisering av tumörceller för cancerterapi

Utvärdering av PRRT (Lutetiumbehandling) vid olika tillstånd.

Nya modaliteter för utvärdering av dosimetri.

Kirurgisk teknik, metodutveckling

PI Magnus Kjellman

  • Simulatorstudie, robotkirurgi på djur, återföringens betydelse för inlärning.
  • Robotassisterad kirurgi jämfört med öppen kirurgi – implementeringsstudier, simulatorträning - klinik, vårdtider och hälsoekonomi.
  • Ergonomi, optimering av kirurgers ergonomi; laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi

Binjurar

Binjuretumörer är vanliga. Binjurarna ansvarar för sekretion av livsviktiga hormoner; såväl ökad som minskad produktion av dessa hormoner får allvarliga konsekvenser. Överproduktion kan förklaras av tumör eller funktionell rubbning, vilket påverkar strategin för behandling och uppföljning. Få är maligna men differentialdiagnostiken är svår. Det är inte alltid möjligt att genom histopatologisk undersökning differentiera malign från benign tumör. Här studeras samband mellan molekylär, genetisk och klinisk fenotyp, betydelse av mutationer i tumörer för sjukdomsrisk på individnivå och i familjer. Målet är att identifiera diagnostiska och prognostiska faktorer som kan utnyttjas i diagnostik, behandling och uppföljning. På sikt kan man tänka sig att blodprov eller radiologisk diagnostik kan särskilja binjuretumörer med sämre prognos. Vår forskning inriktas även på utveckling av högteknologisk kirurgisk behandling som startar med simulatorträning.

Genetiska och molekylära mekanismer bakom utvecklandet av tumörer i binjuren, funktionella rubbningar, klinik och prognos

(i samarbete med Endokrin patologi, Onk/Pat KI och Tillväxt och Metabolism, MMK KI)

PI Jan Zedenius

  • Primär aldosteronism, förbättrad diagnostik möjliggör differentierad uppföljning. Utveckling av nya metoder för att differentiera mellan adenom och hyperplasi.
  • Epigenetik och TERT-förändringar i feokromocytom och paragangliom.
  • Nya gener och mutationer hos patienter med feokromocytom och paragangliom.
  • Korrelationer mellan molekylär fenotyp, maligna egenskaper, genotyp och epigenetisk fenotyp. Biomarkörer, kandidatgener/proteiner utvärderas med sekvensering respektive immunhistokemi.

Kirurgisk teknik, ergonomi och kirurgisk träning

PI Magnus Kjellman

  • Prismaoperationglasögon kan förbättra ergonomi och minska muskuloskeletala problem hos kirurger.
  • ”Black box” inom endoskopiverksamhet kan förbättra patientsäkerheten.
  • Mobil applikation för återföring vid operation till yngre läkare kan förbättra kirurgutbildningen under ST.