Translationell Molekylär Imaging – Nordberg Lab

invivo
Bild: Agneta Nordberg

Proteinopatier karaktäriseras av inlagring i hjärnan av olika proteiner vilket är vanligt förekommande vid neurodegenerativa hjärnsjukdomar och används som ett paraplybegrepp för sjukdomar som ofta leder till demens. Proteinopatier karakteriseras av ackumulering eller förändring i funktion av specifika proteiner i eller utanför nervcellerna i hjärnans parenkym och uppvisar olika regional distribution i hjärnan.

Alzheimers sjukdom (AD), den vanligaste demenssjukdomen, karakteriseras av förekomsten av amyloid-β (Aβ) plack och hyperfosforylerade tau proteinnystan. Dessutom, bidrar ett antal andra processer, såsom inflammatoriska reaktioner med aktiveringen av astrocyter och mikroglia samt neurovaskulära faktorer, vilket resulterar i synaptisk dysfunktion, kognitiv påverkan och hjärnatrofi. Många s.k. icke-AD tauopatier, karakteriseras såväl av inlagring av patologiska tau proteinnystan, som andra komplexa komponenter av proteinavlagringar.

AD karaktäriseras av en lång presymptomatisk period, där neuropatologiska förändringar kan starta i hjärnan årtionden innan kliniska symptom uppstår . Dessa processer kan studeras i hjärnan med användandet av hjärnavbildningstekniker, såsom positron emissions tomografi (PET) och magnetisk resonans tomografi (MRI), och användas som tidiga imaging biomarkörer.

 

translational molecular imaging lab

Vår forskning har en translationellt inrikting där vi utnyttjar molekylära hjärnavbildningstekniker både in vitro och in vivo studier. Vårt mål är att karakterisera neurodegenerativa sjukdomars komplexa patofysiologiska egenskaper med ett starkt fokus på AD, men även andra proteinopatier. Detta i syfte att utveckla nya tidiga diagnostiska markörer och nya målorgan för läkemedelskandidater för tidig intervention i sjukdomsprocesser vid AD och andra demenssjukdomar.

Samarbeten

Vi har ett omfattande nätverk av samarbeten dels inom vår egen institution (NVS), med andra institutioner vid KI samt dels med olika forskargrupper vid andra universitet i Sverige, inklusive Uppsala, Göteborg och Stockholm. Vi bedriver även ett flertal internationella samarbeten med forskningsgrupper vid utländska universitet såsom, Helsinfors universitet, Åbo universitet, Manchester universitet, Indiana universitet, Denver universitet, Geneve universitet, Harvard Medical School, La Pitie Salpetriere-Charles Foix hospital, Amsterdam universitet, McGill universitet and Universitat Autónoma de Barcelona, Tohoku universitet, Japan, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japan.

Forskningskonsortier

  • Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF): “Nya biomarkörer vid tidig diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom”. Agneta Nordberg (PI), Eric Westman, Christer Halldin, Karolinska Institutet (KI), Hans Ågren, Kungliga Tekniksa Högskolan (KTH), Bengt Långström, Uppsala Universitet (UU)
  • Vetenskapsrådet (VR) Demens Plattformen: “Proteinopatier vid neurodegenerativa sjukdomar –nya imaging biomarkörer and målorgan för nya läkemedel”, Agneta Nordberg (PI), Christer Halldin , Per Svenningsson (KI), Hans Ågren (KTH), Bengt Långström (UU)
  • Innovative Medicines Initiative (IMI) AMYPAD, “Amyloid imaging- att förhindra Alzheimers sjukdom”. Projektkoordinator Frederik Barkhof, Amsterdam universitet, (PI) Stockholm (KI) Agneta Nordberg.

Forskningsstöd

Vi tackar särskilt följande bidragsgivare för det stöd de ger eller tidigare har givit vår forskning:

  • Vetenskapsrådet (VR)
  • Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF)
  • Hjärnfonden
  • Alzheimerfonden
  • Stockholm Läns Landstings och Karolinska Institutets regionala överenskommelse om utbildning av läkare och klinisk forskning (ALF)
  • Karolinska institutets Stiftelser
  • Demensfonden
  • Stiftelsen för Gamla Tjänarinnor
  • Gun and Bertil Stohnes Stiftelse
  • Stiftelsen Sigurd and Elsa Goljes Minne
  • Loo and Hans Ostermans Stiftelse
  • Tore Nilson Stiftelse
  • Stiftelsen för Ålderssjukdomar vid Karolinska Institutet
  • KTH-SLL anslag
  • Axel Linders Stiftelse
  • Åke Wibergs Stiftelse
  • The EU FW7 large-scale integrating project INMIND
    (http://www.unimuenster.de/INMIND)
  • JPND
  • Innovative medicine initiative (IMI) Amypad

Publikationer

Utvalda publikationer

Medarbetare och kontakt

Gruppledare

Alla medarbetare i gruppen

Forskningsprojekt

Proteinopatier vid neurodegenerative sjukdomar – nya imaging biomarkörer och läkemedelsmål

In vitro imaging

Med utvecklingen och karaktärisering av nya radioaktiva PET ligander önskar vi erhålla en ökad förståelse för sambanden mellan olika patologiska förändringar i hjärnan som karaktäriserar AD och andra demenssjukdomar, såsom Aβ-plack och tau-deposition , inflammatoriska förändringar såsom aktivering av astrocyter och mikroglia och synaps funktion.

Vi utför bindningsstudier med olika radioaktiva PET ligander i både fryst och paraffinfixerad postmortem human hjärnvävnad för att karaktärisera deras egenskaper.

Med hjälp av in vitro PET imaging, och den senaste utvecklingen av första och andra generationens tau PET markörer, är det möjligt att erhålla en djupare inblick rörande likheter och olikheter mellan tau patologi vid AD och icke-AD tauopatier, såsom kortikobasal demens, progressiv supranukleär pares, frontotemporal demens samt downs syndrom.

Vi fokuserar på ett flertal problemställningar:

  • Var karaktäriserar första och andra generationens tau PET markörer vad avser bindningsegenskaper i hjärnvävnad in vitro?
  • Föreligger skillnader i bindningsegenskaper mellan sporadisk AD, familjära former av AD och icke-AD tauopatier?
  • Hur är det spatiala förhållandet mellan tau , Aβ plack, astrocyter och synaptisk densitet i hjärnvävnad vid olika s.k Braak stadier vid sporadisk AD jämfört familjär AD?
  • Kan vi utveckla nya PET markörer för att specifikt kunna studera och karaktärisera förekomsten α7-nikotin receptorer i neuron och astrocyter vid AD och andra demenssjukdomar?

In vivo imaging PET studier

I vår forskningsgrupp använder vi ett flertal olika PET ligander för in vivo PET studier av patienter och friska kontroller (sk. multi-tracer PET studier). Studierna sker i form av såväl sk tvärsnittsstudier som longitudinella uppföljningsstudier studier hos patienter med olika stadier av AD (preAD/AD demens) och icke-AD demens. Patienter rekryteras från Minnesmottagningen, Tema åldrande, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. I forskningsstudierna inkluderas även individer från familjer med kända genetiskt ärftliga former (autosomala dominanta former) av AD och andra icke-AD demenssjukdomar liksom kognitivt friska försökspersoner.

neuro invivo fluid

Vid multi-ligand in vivo PET studier mäter vi olika patologiska biomarkörer inklusive Aβ och tau deposition , astrocytos och cerebral glukosmetabolism i hjärnan kombinerat med kognitiva tester, biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF) och strukturella förändringar i hjärnan med MRI .

Vi har som mål att svara på följande frågor:

  • Vilka är den bakomliggande regionala kopplingen i hjärnan mellan de olika patologiska mekanismerna som leder till AD och icke-AD demens?
  • Är de familjära formerna av AD en lämplig modell för att förstå den sporadiska former av AD?
  • Inflammation spelar en central roll i AD. Vad är förhållandet mellan de olika proteinopatierna och de inflammatoriska processerna?
  • Hur kan vi utveckla nya PET ligander för att in vivo åskådliggöra viktiga kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar?
  • Hur kan vi överföra molekylär imaging till klinisk praxis och påvisa dess användbarhet för tidig diagnostik av patienter val till olika läkmedelsbehandlingar?

Signifikans

I vår forskning tillämpar vi ett translationellt forskningssynssätt som kombinerar in vitro tekniker, där vi identifierar specifika molekylära mål för PETligander, med in vivo imaging, för att erhålla en ökad förståelse fö olika dynamiska patofysiologiska processer vid neurodegenerativa sjukdomar. Denna kunskap är viktig för framtida tidig diagnostik och utvärderingen av utfallet av sjukdoms modifierande/sekundär preventions behandlingsstrategier.