Team Hanna Björck

Molekylära och epidemiologiska studier av thorakala aortaaneurysm

Thorakalt aortaaneurysm manifesterar som en sjuklig vidgning av stora kroppspulsådern (aorta) närmast hjärtat. Vidgningen beror av nedbrytning av bindväv i kärlväggen och kan leda till att blodkärlet brister. Individer födda med en missbildad bikuspid aortaklaff (BAV) löper en betydligt större risk att utveckla aortaaneurysm. BAV förekommer hos ca 1% av befolkningen och är således den vanligaste hjärtmissbildningen och enskilt största gruppen inom hjärtkirurgi. Den bakomliggande orsaken till BAV och den ökade risken för aortaaneurysm är fortfarande okänd.

Våra studier inkluderar både epidemiologiska och experimentella frågeställningar och syftar till att klargöra de sjukdomsmekanismer som ligger bakom aortaaneurysm. Till grund för vår forskning ligger en unik och välkarakteriserad patientkohort med tillhörande biobank (aortabiopsier, plasma, serum och DNA). En kombination av transkriptomik, proteomik, och epidemiologi tillämpas. Genetiska studier i kombination med nya metoder för att identifiera signalvägar involverade i sjukdom används också.

Pågående projekt

Vilka faktorer ligger bakom utvecklingen av aneurysm i aorta ascendens?

I det här projektet studerar vi molekylära mekanismer involverade i aneurysmbildning hos patienter med BAV, med specifikt fokus på endotelcellslagret, samt hos patienter med degenerativa aneurysm, d.v.s. aneurysm associerade med en normal aortaklaff. Analys av vävnadsbiopsier kombineras med in vitro studier av primära celler.

Finns det ett samband mellan farmakologisk behandling och prevalens av AscAA, och vad kan det säga oss om den bakomliggande patologiska mekanismen?

I det här projekt studerar vi sambandet mellan pågående farmakologisk behandling och förekomsten av ascendensaneurysm i kombination med experimentella in vitro försök.  

 I vilken mån bidrar genetiken till utvecklingen av BAV och aortadilatation?

I det här projektet använder vi oss av genetiska verktyg för att studera ett möjligt genetiskt bidrag till utvecklingen av BAV och associerad aortadilatation. Det här är kliniskt viktigt eftersom det skulle tala för screening av släktingar till individer med BAV.

Kan plasmamarkörer prediktera ytterligare aortatillväxt?

I det här projektet analyseras nivåer av plasmaproteiner retrospektivt i relation till aortatillväxt i en 10-årsuppföljning av den initiala patientkohorten. Orsakssamband analyseras med hjälp av genetiska data. Identifierade kandidatproteiner kommer att användas i en prediktionsmodell av aortatillväxt tillsammans med genetiska, epidemiologiska och molekylära data.

Team medarbetare

• Otto Bergman, PhD, forskningsspecialist
• Per Eriksson, PhD, senior professor
• David Freiholtz, MD, doktorand
• Carl Granath, MD, doktorand
• Karin Lång, biomedicinsk analytiker
• Maria Sabater-Lleal, Senior forskare, anknuten

Samarbeten

Vi har ett nära samarbete med Professor Anders Franco-Cereceda och docent Christian Olsson vid enheten för Thoraxkirurgi vid Karolinska Universitetssjukhuset Solna, och med docent Joy Roy och Professor Rebecka Hultgren vid enheten för Kärlkirurgi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna. Vi är även en del av Stockholm Aneurysm Research Group (STAR), och har tidigare varit medlemmar i det EU-finansierade projektet FAD Health-F2-2008-200647 (Fighting Aneurysmal Disease), samt det transatlantiska nätverket Leducq MIBAVA (Mechanistic Interrogation of Bicuspid Aortic Valve Aortopathy).

Ansluten till teamet är Maria Sabater Lleal, PhD, senior forskare vid Research Institute Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, ​​Spanien. Maria är expert på genetiska analyser.

Vi har ett nära samarbete med Pelin Sahlén, SciLife Lab, där vi kartlägger interaktioner mellan promotor och enhancers på genomtäckande nivå.

Forskningsstöd

• Vetenskapsrådet
• Hjärt-Lungfonden
• Stockholms läns landsting
• Magnus Bergvalls Stiftelse
• Mats Klebergs Stiftelse
• Karolinska Institutets Forskningsstiftelser
• Donation av Fredrik Lundberg

Utvalda publikationer

Acetylsalicylic Acid Is Associated With a Lower Prevalence of Ascending Aortic Aneurysm and a Decreased Aortic Expression of Cyclooxygenase 2.
Granath C, Freiholtz D, Bredin F, Olsson C, Franco-Cereceda A, Björck HM
J Am Heart Assoc 2022 May;11(9):e024346

Sex Differences in Aortopathy and Valve Diseases Among Patients Undergoing Cardiac Surgical Procedure.
Vignac M, Björck HM, Olsson C, Eriksson MJ, Jouven X, Michos ED, Franco-Cereceda A, Eriksson P, Gaye B
Ann Thorac Surg 2022 Nov;114(5):1665-1670

Valve disease and aortopathy associations of bicuspid aortic valve phenotypes differ between men and women.
Granath C, Mohamed SA, Olsson C, Grattan M, Mertens L, Franco-Cereceda A, Björck HM
Open Heart 2021 Oct;8(2):

The mir-200 family regulates key pathogenic events in ascending aortas of individuals with bicuspid aortic valves.
Maleki S, Cottrill KA, Poujade FA, Bhattachariya A, Bergman O, Gådin JR, Simon N, Lundströmer K, Franco-Cereceda A, Björck HM, Chan SY, Eriksson P
J Intern Med 2019 Jan;285(1):102-114

ROBO4 variants predispose individuals to bicuspid aortic valve and thoracic aortic aneurysm.
Gould RA, Aziz H, Woods CE, Seman-Senderos MA, Sparks E, Preuss C, Wünnemann F, Bedja D, Moats CR, McClymont SA, Rose R, Sobreira N, Ling H, MacCarrick G, Kumar AA, Luyckx I, Cannaerts E, Verstraeten A, Björk HM, Lehsau AC, Jaskula-Ranga V, Lauridsen H, Shah AA, Bennett CL, Ellinor PT, Lin H, Isselbacher EM, Lino Cardenas CL, Butcher JT, Hughes GC, Lindsay ME, , , Mertens L, Franco-Cereceda A, Verhagen JMA, Wessels M, Mohamed SA, Eriksson P, Mital S, Van Laer L, Loeys BL, Andelfinger G, McCallion AS, Dietz HC
Nat Genet 2019 Jan;51(1):42-50

High-Resolution Regulatory Maps Connect Vascular Risk Variants to Disease-Related Pathways.
Åkerborg Ö, Spalinskas R, Pradhananga S, Anil A, Höjer P, Poujade FA, Folkersen L, Eriksson PP, Sahlén P
Circ Genom Precis Med 2019 Mar;12(3):e002353

Altered DNA methylation indicates an oscillatory flow mediated epithelial-to-mesenchymal transition signature in ascending aorta of patients with bicuspid aortic valve.
Björck HM, Du L, Pulignani S, Paloschi V, Lundströmer K, Kostina AS, Österholm C, Malashicheva A, Kostareva A, Evangelista A, Teixidó-Tura G, Maleki S, Franco-Cereceda A, Eriksson P,
Sci Rep 2018 Feb;8(1):2777

Protein-altering and regulatory genetic variants near GATA4 implicated in bicuspid aortic valve.
Yang B, Zhou W, Jiao J, Nielsen JB, Mathis MR, Heydarpour M, Lettre G, Folkersen L, Prakash S, Schurmann C, Fritsche L, Farnum GA, Lin M, Othman M, Hornsby W, Driscoll A, Levasseur A, Thomas M, Farhat L, Dubé MP, Isselbacher EM, Franco-Cereceda A, Guo DC, Bottinger EP, Deeb GM, Booher A, Kheterpal S, Chen YE, Kang HM, Kitzman J, Cordell HJ, Keavney BD, Goodship JA, Ganesh SK, Abecasis G, Eagle KA, Boyle AP, Loos RJF, Eriksson P, Tardif JC, Brummett CM, Milewicz DM, Body SC, Willer CJ
Nat Commun 2017 May;8():15481

Mesenchymal state of intimal cells may explain higher propensity to ascending aortic aneurysm in bicuspid aortic valves.
Maleki S, Kjellqvist S, Paloschi V, Magné J, Branca RM, Du L, Hultenby K, Petrini J, Fuxe J, , Lehtiö J, Franco-Cereceda A, Eriksson P, Björck HM
Sci Rep 2016 Oct;6():35712

Aneurysm development in patients with a bicuspid aortic valve is not associated with transforming growth factor-β activation.
Paloschi V, Gådin JR, Khan S, Björck HM, Du L, Maleki S, Roy J, Lindeman JH, Mohamed SA, Tsuda T, Franco-Cereceda A, Eriksson P
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015 Apr;35(4):973-80