Skip to main content

PAGES

PAGES är en studie gällande genetiska och miljömässiga faktorer vid autismspektrumtillstånd (AST). Syftet är att försöka identifiera gener och möjliga miljöfaktorer som påverkar risken att utveckla autism, Aspergers eller atypisk autism, numera benämnt autismspektrumstillstånd.

Psykiatriska funktionshinder och sjukdomar hör till våra folksjukdomar, men vi har ännu relativt dålig kunskap om orsakerna. Vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB) drivs ett antal epidemiologiska studier med psykiatrisk inriktning. Vi studerar bland annat miljömässiga och ärftliga riskfaktorer för autism, tvångssyndrom och ADHD samt för psykossjukdomar som schizofreni och bipolär sjukdom.

Grunden för vår forskning är information insamlad via enkäter, intervjuer, journaler, olika typer av register samt prover (t.ex. blod och saliv). Studierna syftar till att öka kunskaperna om dessa tillstånds förekomst och orsaker.

"PAGES" är en förkortning för Population-based Autism Genetics and Environment Study, vilket belyser att det inte bara är en enskild gen som leder till ökad risk att få autism utan att det är ett komplicerat mönster av flera olika gener och miljöfaktorer som i kombination skapar en ökad sårbarhet. PAGES-studien är ett samarbete mellan Karolinska Institutet och Seaver Autism Center for Research and Treatment vid Icahn School of Medicine i New York, USA, ett av världens främsta institut för forskning inom AST. Huvuddelen av finansieringen kommer också därifrån, dels från nationella forskningsanslag men även från donationer från personer som vill bidra till att främja forskning kring autismspektrumtillstånd.

Vad är autismspektrumtillstånd?

Autismspektrumtillstånd är en funktionsnedsättning som drabbar upp emot 1% av alla barn och ungdomar i Sverige. Man brukar vanligen se de första tecknen i tidig förskoleålder och de kännetecknas av problem med kommunikation, informationstolkning och att tänka sig in i andra människors tankar och känslor.

Både arv och miljö är viktiga orsaker till att man får AST. Arvet har stor betydelse vilket bland annat forskning från vår grupp och tidigare insamlat genetiskt material har kunnat påvisa. Det är sannolikt många gener inblandade vid utvecklingen av autism och dessa påverkar troligtvis tillverkningen och omsättningen av viktiga proteiner i hjärnans celler. En ökad känslighet i dessa system gör att man kan löpa en förhöjd risk att få AST, särskilt i kombination med yttre påfrestningar och miljöfaktorer. Läs mer om autismspektrumtillstånd här på 1177 vårdrådgivningens hemsida eller på hemsidan för Autism & Aspergerförbundet.

Studieinformation

Bakgrund

Cirka 1 av 100 får en diagnos avseende AST någon gång i livet. Det har sedan länge antagits att AST är ärftligt betingat. På senare år har familjestudier som utnyttjar kunskap om det genetiska släktskapet mellan olika familjemedlemmar visat att den variation i risk som kan förklaras av ärftliga faktorer är omkring 80% (detta mått brukar kallas för ”heritabilitet”). Tidigare insamlat genetiskt material (blod- och salivprover) från Karolinska Institutet har också spelat en viktig roll. Vi har kunnat påvisa den höga ärftligheten även med hjälp av genetiska data.

Orsakerna till autismspektrumtillstånd förefaller vara genetiskt komplex, dvs. ett stort antal gener som enskilda har måttliga effekter men tillsammans samverkar för att orsaka en sårbarhet och kan tillsammans med faktorer i miljön göra att sjukdomen bryter ut.

Under de senaste åren har teknikerna för genetiska studier av komplexa sjukdomar utvecklats kraftigt. Genom så kallade helgenomstudier (”Genome Wide Association Studies”, GWAS) har flera sårbarhetsgener identifierats för exempelvis typ 1 och 2 diabetes, reumatism, hjärt-kärlsjukdom, prostata- och bröstcancer. Detta har haft stor betydelse för förståelsen av sjukdomsmekanismerna. För AST har flera helgenomstudier genomförts med lovande resultat som utgör grund för vidare studier, men fynden från dessa studier har hittills inte kunnat replikeras, dvs. upprepas med samma resultat. För att komma vidare i psykiatrisk genetik behövs det stora och välbeskrivna grupper av studiepersoner och utifrån Socialstyrelsens register har vi en unik möjlighet att kunna identifiera dessa.

Studieförfarande

Vi vänder oss till personer födda i Sverige och som någon gång under sitt liv tilldelats diagnos inom området autismspektrumtillstånd. När vi bjuder in personer att delta i studien har vi endast information om att personen har diagnostiserats med autism någon gång i livet, vi har inga uppgifter från journaler, om aktuell hälsa eller om eventuella andra diagnoser. Uppgifter om autismdiagnos får vi via Socialstyrelsens patientregister. Detta är ett hälsodataregister för såväl somatiska som psykiatriska diagnoser och innehåller samtliga psykiatriska slutenvårdstillfällen i Sverige från och med 1973 samt i varierande grad även öppenvårdstillfällen. Endast kliniska specialister får tilldela en autismdiagnos som lagras i patientregistret.

Studiepersonerna tillfrågas via ett informationsbrev som följs upp med ett telefonsamtal från en av våra forskningssköterskor. Då personer med autism ibland kan vara svåra att nå fram till försöker vi när detta behövs samarbeta med anhöriga, närstående och behandlingspersonal. Individer med autism kan uppvisa en variende grad av symptom. För de svårast drabbade har vi utarbetat ett bildstöd som komplement till den information som skickas till studiepersonerna och som på ett enklare sätt förklarar undersökningsproceduren och därmed öka chansen att alla ska kunna ta ställning till om de vill delta i studien eller ej.

Om personen vill medverka begär vi först ett skriftligt medgivande till att personen vill delta i studien. Personen ombeds därefter att lämna ett salivprov. Ibland kan man ha problem med muntorrhet men vi ber endast om en liten mängd saliv, ca 2 ml. I förekommande fall, om studiepersonen så önskar, kan man delta med blodprov istället för salivprov. Alla studiepersoner tillfrågas också om vi får inhämta uppgifter om dem från andra nationella register, tex medicinska födelseregistret, patientregistret, flergenerationsregistret och läkemedelsregistret. Syftet med detta är att möjliggöra länkning mellan genetiska data och andra karaktäristika hos studiepersonerna. Exempel på sådan information är mammans och pappans ålder då personen föddes. Föräldrarnas ålder har i flera forskningsstudier visats vara av stor betydelse för att utveckla autism och det är därför viktigt att kunna studera om även genetiska markörer kan tillföra någon information för att bättre förstå dessa samband.

När datainsamlingen är färdig och alla analyser är klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av AST. Gruppen av personer med AST kommer att jämföras med kontrollpersoner som inte har en diagnos. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras utan att enskilda personer kan identifieras.

Betydelse och syfte

PAGES-studien är unik i sitt slag då det är en nationell populationsbaserad studie. Det innebär att vi tillfrågar samtliga som vårdats inom ett visst geografiskt område. Vi undviker därmed många problem vid tolkning av forskningsresultat som kan uppstå om en snävare grupp av individer inkluderas. Vår forskargrupp har bedrivit och bedriver liknande studier gällande tvångssyndrom (EGOs-studien), schizofreni (BROAD-studien) och bipolär sjukdom (STANLEY-studien). Då autismspektrumtillstånd sannolikt delar vissa genetiska orsaksfaktorer med schizofreni och andra psykossjukdomar, kan de samlade resultaten från dessa studier tillsammans ge viktig information och ökad förståelse för bakomliggande faktorer.

Vi som arbetar i studien

Sven Sandin

E-post:Sven.Sandin@ki.se

Christina Hultman

E-post:Christina.Hultman@ki.se

Karin Dellenvall

E-post:Karin.Dellenvall@ki.se

Anna-Carin Säll Grahnat

E-post:anna-carin.sall.grahnat@ki.se

Gun Karlsson

E-post:gun.karlsson@ki.se

Bozenna Iliadou

E-post:bozenna.iliadou@ki.se

Vad händer i studien?

Under oktober 2018 skickar vi ut de första studieförfrågningarna till personer som ingår i vårt urval. Vi kommer sedan att fortsätta rekryteringen under åtminstone tre år framåt. Vi kommer att uppdatera vår hemsida successivt för att informera om hur studien utvecklas och när vi publicerar forskningsresultat som har betydelse för studien eller som använder data som studiepersoner bidragit med.
I februari 2019 har vi publicerat en ny vetenskaplig artikel i tidningen Nature. I en analys där genetiska data från PAGES ingick har vi för första gången kunnat koppla 12 enskilda gener till risk för autism.

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att vara med i en vetenskaplig studie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltar. Däremot kan resultaten av forskningen ha stor betydelse för andra personer som drabbas av samma funktionshinder eller sjukdom, både i vår egen generation och kommande generationer, i Sverige såväl som internationellt. Framförallt ökar vår förståelse för orsakerna till dessa tillstånd vilket i framtiden förhoppningsvis kan hjälpa till att både förebygga utveckling av ohälsa och sjukdom samt att förbättra behandlingen.

Deltagandet i studien är helt frivilligt. Den som deltar kan när som helst avbryta sitt deltagande och enligt lag (GDPR) begära att all insamlad information raderas.

Vad händer med provet?

Varje person som medverkar i studien lämnar ett salivprov, ca 2 ml. Proverna lämnas till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) utvinns. En delmängd av provet skickas sedan till ett genetiskt laboratorium där genetiska analyser utförs. När datainsamlingen är färdig och alla analyser klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av autismspektrumtillstånd. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras utan att enskilda personer kan identifieras. Resultat kommer alltid att redovisas på gruppnivå.

Biobank

Proverna kommer att förvaras i en så kallad biobank som hör till Karolinska Institutet. Sedan 2003 finns en lag om biobanker, Biobankslagen (BbL 2002:297), som innebär att provgivaren ska få information om och godkänna att proverna sparas och förvaras i en biobank samt vad de får användas till. Provgivaren tar även ställning till hur proverna får användas i framtiden. Man har alltid rätt att när som helst ändra sitt beslut.

Forskning och etik

Enligt svensk lag (Etikprövningslagen - Lag (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor) skall alla forskningsprojekt godkännas av en nämnd för forskningsetik som bedömer om projektet är viktigt och om det kan genomföras utan att studiepersonernas integritet kompromissas. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm.

Så skyddas personuppgifter och prover

Sparade prover förvaras med unika koder så att obehöriga inte kan komma åt dem. Personuppgifter skyddas enligt dataskyddsförordningen (GDPR, ”The General Data Protection Regulation”) och gäller i hela EU. Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad. Man har även rätt att ändra uppgifter som är oriktiga eller felaktigt behandlade.

Ansvarig för dataregistret är Karolinska Institutet, 171 77 Stockholm, tel 08-524 800 00. Huvudansvariga för studien är forskningsledare Sven Sandin, tel 08-524 861 22 och professor Christina Hultman; båda tillhörande Institutionen för Medicinsk Epidemiologi och Biostatistik vid Karolinska Institutet Solna.

Publikationer

Den information och data som studiedeltagare bidragit med har redan resulterat i ett antal vetenskapliga studier som publicerats i högt rankade internationella vetenskapliga tidsskrifter. Exempel ges i listan nedan. Alla dessa studier är allmänt tillgängliga så att vem som helst kan ta del av information, så kallad "open access". Självklart finns ingen information om enskilda individer redovisat här utan all information avser större grupper.

Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder.
Grove J, Ripke S, Als TD, Mattheisen M, Walters RK, Won H, et al
Nat. Genet. 2019 03;51(3):431-444

The Heritability of Autism Spectrum Disorder.
Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A
JAMA 2017 09;318(12):1182-1184

Most genetic risk for autism resides with common variation.
Gaugler T, Klei L, Sanders SJ, Bodea CA, Goldberg AP, Lee AB, et al
Nat. Genet. 2014 Aug;46(8):881-5

Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci.
Sanders SJ, He X, Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, Samocha KE, Cicek AE, et al
Neuron 2015 Sep;87(6):1215-1233

Rates, distribution and implications of postzygotic mosaic mutations in autism spectrum disorder.
Lim ET, Uddin M, De Rubeis S, Chan Y, Kamumbu AS, Zhang X, et al
Nat. Neurosci. 2017 09;20(9):1217-1224

Meta-analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia.

Mol Autism 2017 ;8():21

Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism.
De Rubeis S, He X, Goldberg AP, Poultney CS, Samocha K, Cicek AE, et al
Nature 2014 Nov;515(7526):209-15

Common risk variants identified in autism spectrum disorder. Grove J, Ripke S, Als TD, et al. bioRxiv 2017;:224774.

ASD and ADHD have a similar burden of rare protein-truncating variants. Satterstrom FK, Walters RK, Singh T, et al. bioRxiv 2018;:277707.

Analysis of shared heritability in common disorders of the brain.
, Anttila V, Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Walters RK, Bras J, et al
Science 2018 06;360(6395)