Pär Nordlunds forskargrupp

I cellen finns många olika typer av molekyler som samspelar med varandra på ett intrikat sätt. Vår forskning fokuserar på proteinerna, arbetarna i celler som får saker att hända: de bygger nya molekyler, reglerar, signalerar och utför transporter. På grund av proteiners nyckelroll i cellen så fungerar de flesta cancerläkemedel genom att binda till proteiner och styra deras aktivitet. Det har tidigare varit väldigt svårt att undersöka hur proteiner interagerar med läkemedel eller andra molekyler i levande celler, men vår grupp har utvecklat en metod för att göra detta: the Cellular Thermal Shift Assay (CETSA).

Vårt fokus är nu att utforska hur CETSA kan användas för att förbättra cancerbehandlingar. Målet är att få en bättre förståelse för både basala cellulär mekanismer vid cancer samt vad som händer vid läkemedelsbehandling och resistensutveckling.

CETSA är en biofysikalisk metod som är baserad på principen att ett proteins värmestabilitet förändras när en interaktion förändras. Med hjälp av CETSA kan vi undersöka vilka molekyler som binder eller lossar från varandra i olika situationer, exempelvis vid cytostatiska-behandling. Vi hoppas även på att kunna identifiera nya biomarkörer som ska kunna användas för att förutsäga hur en patient kommer att reagera på ett visst läkemedel/kombination av läkemedel och på så sätt bättre kunna individanpassa behandlingen.

En del av våra forskningsprojekt handlar även om immunceller och hur de interagerar med cancercellerna. De senaste åren har det kommit nytt hopp om betydligt effektivare cancerterapier då grundforskning har visat hur kroppens immunsystem kan aktiveras för att bekämpa aggressiva tumörer. Behandlingar som utnyttjar dessa upptäckter, så kallade immunoterapier, kan för en del patientgrupper ge fullt bot. Tyvärr är det många patienter som inte blir hjälpta av dessa behandlingar och en central fråga för cancerforskningen är nu varför vissa patientgrupper blir hjälpta och andra inte. En viktig väg framåt för att svara på detta är att studera de molekylära och cellulär processer i tumör- och immunceller som kan reglera immunsystemets aktivitet och där tror vi att CETSA har mycket att bidra med.

Gruppmedlemmar

Pär Nordlund, professor
Sara Lööf, projektledare
Anderson Ramos, forskningsspecialist
Tamoghna Mandal, post doc
Mohd Younis Bhat, post doc
Jiawen Lyu, post doc
Reto Rufener, post doc 
Smaranda Bacanu, doktorand
Mindaugas Raitelaitis, doktorand

Anslag

• Barncancerfonden
• Cancerfonden
• Knut och Alice Wallenbergs stiftelse
• Vetenskapsrådet Medicin och Hälsa

Utvalda publikationer

CETSA interaction proteomics define specific RNA-modification pathways as key components of fluorouracil-based cancer drug cytotoxicity.
Liang YY, Bacanu S, Sreekumar L, Ramos AD, Dai L, Michaelis M, Cinatl J, Seki T, Cao Y, Coffill CR, Lane DP, Prabhu N, Nordlund P
Cell Chem Biol 2022 Apr;29(4):572-585.e8

CETSA-based target engagement of taxanes as biomarkers for efficacy and resistance.
Langebäck A, Bacanu S, Laursen H, Mout L, Seki T, Erkens-Schulze S, Ramos AD, Berggren A, Cao Y, Hartman J, van Weerden W, Bergh J, Nordlund P, Lööf S
Sci Rep 2019 12;9(1):19384

Horizontal Cell Biology: Monitoring Global Changes of Protein Interaction States with the Proteome-Wide Cellular Thermal Shift Assay (CETSA).
Dai L, Prabhu N, Yu LY, Bacanu S, Ramos AD, Nordlund P
Annu. Rev. Biochem. 2019 Jun;88():383-408

Modulation of Protein-Interaction States through the Cell Cycle.
Dai L, Zhao T, Bisteau X, Sun W, Prabhu N, Lim YT, et al
Cell 2018 05;173(6):1481-1494.e13

Thermal proximity coaggregation for system-wide profiling of protein complex dynamics in cells.
Tan CSH, Go KD, Bisteau X, Dai L, Yong CH, Prabhu N, et al
Science 2018 03;359(6380):1170-1177

Dual blockade of the lipid kinase PIP4Ks and mitotic pathways leads to cancer-selective lethality.
Kitagawa M, Liao PJ, Lee KH, Wong J, Shang SC, Minami N, et al
Nat Commun 2017 12;8(1):2200

CETSA screening identifies known and novel thymidylate synthase inhibitors and slow intracellular activation of 5-fluorouracil.
Almqvist H, Axelsson H, Jafari R, Dan C, Mateus A, Haraldsson M, et al
Nat Commun 2016 Mar;7():11040

The Cellular Thermal Shift Assay: A Novel Biophysical Assay for In Situ Drug Target Engagement and Mechanistic Biomarker Studies.
Martinez Molina D, Nordlund P
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2016 ;56():141-61

The cellular thermal shift assay for evaluating drug target interactions in cells.
Jafari R, Almqvist H, Axelsson H, Ignatushchenko M, Lundbäck T, Nordlund P, et al
Nat Protoc 2014 Sep;9(9):2100-22

Tracking cancer drugs in living cells by thermal profiling of the proteome.
Savitski MM, Reinhard FB, Franken H, Werner T, Savitski MF, Eberhard D, et al
Science 2014 Oct;346(6205):1255784

Engineering protein thermostability using a generic activity-independent biophysical screen inside the cell.
Asial I, Cheng YX, Engman H, Dollhopf M, Wu B, Nordlund P, et al
Nat Commun 2013 ;4():2901

Monitoring drug target engagement in cells and tissues using the cellular thermal shift assay.
Martinez Molina D, Jafari R, Ignatushchenko M, Seki T, Larsson EA, Dan C, et al
Science 2013 Jul;341(6141):84-7