Nordberg Translationell Molekylär Imaging Lab

This page in English

Astrocyt aktivering

 

Proteinopatier karaktäriseras av inlagring i hjärnan av olika proteiner vilket är vanligt förekommande vid neurodegenerativa hjärnsjukdomar och används som ett paraplybegrepp för sjukdomar som ofta leder till demens. Proteinopatier karakteriseras av ackumulering eller förändring i funktion av specifika proteiner i eller utanför nervcellerna i hjärnans parenkym och uppvisar olika regional distribution i hjärnan.

Alzheimers sjukdom (AD), den vanligaste demenssjukdomen, karakteriseras av förekomsten av amyloid-β (Aβ) plack och hyperfosforylerade tau proteinnystan. Dessutom, bidrar ett antal andra processer, såsom inflammatoriska reaktioner med  aktiveringen av astrocyter och mikroglia samt neurovaskulära faktorer, vilket  resulterar i synaptisk dysfunktion, kognitiv påverkan och hjärnatrofi. Många s.k. icke-AD tauopatier, karakteriseras såväl av inlagring av  patologiska tau proteinnystan, som andra komplexa komponenter av proteinavlagringar.

AD karaktäriseras av  en lång presymptomatisk period, där neuropatologiska förändringar kan starta i hjärnan årtionden innan kliniska symptom uppstår . Dessa processer kan studeras i hjärnan med användandet av hjärnavbildningstekniker, såsom positron emissions tomografi (PET) och magnetisk resonans tomografi (MRI), och användas som tidiga imaging biomarkörer.

Translationell biomarkör utvecklingVår forskning har en translationellt inrikting där vi utnyttjar molekylära hjärnavbildningstekniker både in vitro och in vivo studier. Vårt mål är att karakterisera neurodegenerativa sjukdomars komplexa patofysiologiska egenskaper med ett starkt fokus på AD, men även andra proteinopatier. Detta i syfte att utveckla nya tidiga diagnostiska markörer och nya målorgan för läkemedelskandidater för tidig intervention i sjukdomsprocesser vid AD och andra demenssjukdomar. 

Forskargruppsledare

Professor, senior

Agneta Nordberg

Telefon: 08-524 835 32
Enhet: Nordberg
E-post: Agneta.K.Nordberg@ki.se

Gruppmedlemmar

Ove AlmkvistAnknuten
Konstantinos ChiotisAnknuten
Per-Göran GillbergAnknuten
Ahmadul KadirAnknuten
Niina KoistinenPostdoc
Erica LanaAnknuten
Laetitia LemoineForskarassistent
Mona-Lisa MalarteForskningsassistent
Sathya MohanAnknuten
Agneta NordbergProfessor, senior
Giulia PeriniAnknuten
Elena Rodriguez-VieitezForskare
Arianna SalaAnknuten
Christina Unger LithnerAnknuten

Samarbeten

Vi har ett omfattande nätverk av samarbeten dels inom vår egen institution (NVS), med andra institutioner vid KI samt dels med olika forskargrupper vid andra universitet i Sverige, inklusive Uppsala, Göteborg och Stockholm. Vi bedriver även ett flertal internationella samarbeten med forskningsgrupper vid utländska  universitet såsom, Helsinfors universitet, Åbo universitet, Manchester universitet, Indiana universitet, Denver universitet, Geneve universitet, Harvard Medical School, La Pitie Salpetriere-Charles Foix hospital, Amsterdam universitet, McGill universitet and Universitat Autónoma de Barcelona, Tohoku universitet, Japan, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japan.

Forskningskonsortier

  • Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF): “Nya biomarkörer vid tidig diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom”. Agneta Nordberg (PI), Eric Westman, Christer Halldin, Karolinska Institutet (KI), Hans Ågren, Kungliga Tekniksa Högskolan (KTH), Bengt Långström, Uppsala Universitet (UU)
  • Vetenskapsrådet (VR) Demens Plattformen: “Proteinopatier vid neurodegenerativa sjukdomar –nya imaging biomarkörer and målorgan för nya läkemedel”, Agneta Nordberg (PI), Christer Halldin , Per Svenningsson (KI), Hans Ågren (KTH), Bengt Långström (UU)
  • Innovative Medicines Initiative (IMI) AMYPAD, “Amyloid imaging- att förhindra Alzheimers sjukdom”. Projektkoordinator Frederik Barkhof, Amsterdam universitet, (PI) Stockholm (KI) Agneta Nordberg.

Forskningsprojekt

Proteinopatier vid neurodegenerative sjukdomar – nya imaging biomarkörer  och läkemedelsmål

In vitro imaging

Med utvecklingen och karaktärisering  av nya radioaktiva PET ligander önskar vi erhålla en  ökad förståelse för sambanden mellan olika  patologiska  förändringar i hjärnan  som  karaktäriserar AD och andra demenssjukdomar, såsom Aβ-plack och tau-deposition , inflammatoriska förändringar såsom aktivering av astrocyter och mikroglia och synaps funktion.

Invitro PET tracer utvecklingVi utför bindningsstudier med olika radioaktiva PET ligander i både fryst och paraffinfixerad postmortem human hjärnvävnad för att karaktärisera deras egenskaper.

Med hjälp av in vitro PET imaging, och den senaste utvecklingen av första och andra generationens tau PET markörer, är det möjligt att erhålla en djupare inblick rörande likheter och olikheter mellan  tau patologi vid AD och icke-AD tauopatier, såsom kortikobasal demens, progressiv supranukleär pares, frontotemporal demens samt downs syndrom.

Vi fokuserar på ett flertal problemställningar:

  • Var karaktäriserar  första och andra generationens tau PET markörer vad avser bindningsegenskaper i  hjärnvävnad in vitro?
  • Föreligger skillnader i bindningsegenskaper mellan sporadisk AD, familjära former av AD och icke-AD tauopatier?
  • Hur är det spatiala förhållandet mellan tau , Aβ plack, astrocyter och synaptisk densitet i hjärnvävnad  vid olika s.k Braak stadier  vid sporadisk AD jämfört familjär AD?
  • Kan vi utveckla nya PET markörer för att  specifikt kunna  studera och karaktärisera förekomsten  α7-nikotin receptorer i neuron och astrocyter vid AD och andra demenssjukdomar?

In vivo imaging PET studier

I vår forskningsgrupp använder vi ett flertal olika PET ligander för in vivo PET studier av patienter och friska kontroller  (sk. multi-tracer PET studier). Studierna sker  i form av såväl sk tvärsnittsstudier som longitudinella uppföljningsstudier  studier hos patienter med  olika stadier av AD (preAD/AD demens) och icke-AD demens. Patienter rekryteras från Minnesmottagningen, Tema åldrande, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. I forskningsstudierna  inkluderas även individer från familjer med kända genetiskt ärftliga former (autosomala dominanta former) av AD och andra icke-AD demenssjukdomar liksom kognitivt friska försökspersoner.

Invivo PETstudier

Vid multi-ligand in vivo PET studier mäter vi olika patologiska biomarkörer inklusive Aβ och tau deposition , astrocytos och cerebral glukosmetabolism i hjärnan kombinerat med kognitiva tester, biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF) och strukturella förändringar i hjärnan med MRI .

Vi har som mål att svara på följande frågor:

  • Vilka är den bakomliggande regionala kopplingen i hjärnan mellan  de olika patologiska mekanismerna som leder till AD och icke-AD demens?
  • Är de familjära formerna av AD en lämplig modell för att förstå den sporadiska former av AD?
  • Inflammation spelar en central roll i AD. Vad är förhållandet mellan de olika proteinopatierna och de inflammatoriska processerna?
  • Hur kan vi utveckla nya  PET ligander för att in vivo åskådliggöra  viktiga kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar?
  • Hur kan vi överföra molekylär imaging till klinisk praxis och påvisa dess användbarhet för tidig diagnostik av patienter val till olika läkmedelsbehandlingar?

Signifikans

Dynamik av longitudinella förändringar i biomarkörerI vår forskning tillämpar vi ett translationellt forskningssynssätt som kombinerar in vitro tekniker, där vi identifierar specifika molekylära mål för PETligander, med in vivo imaging, för att erhålla en ökad förståelse fö olika dynamiska  patofysiologiska processer vid neurodegenerativa sjukdomar. Denna kunskap är viktig för framtida tidig diagnostik och utvärderingen av utfallet av sjukdoms modifierande/sekundär preventions behandlingsstrategier.

Forskningsstöd

Vi tackar särskilt följande bidragsgivare för det stöd de ger eller tidigare har givit vår forskning:

  • Vetenskapsrådet (VR)
  • Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF)
  • Hjärnfonden
  • Alzheimerfonden
  • Stockholm Läns Landstings och Karolinska Institutets regionala överenskommelse om utbildning av läkare och klinisk forskning (ALF)
  • Karolinska institutets Stiftelser
  • Demensfonden
  • Stiftelsen för Gamla Tjänarinnor
  • Gun and Bertil Stohnes Stiftelse
  • Stiftelsen Sigurd and Elsa Goljes Minne
  • Loo and Hans Ostermans Stiftelse
  • Tore Nilson Stiftelse
  • Stiftelsen för Ålderssjukdomar vid Karolinska Institutet
  • KTH-SLL anslag
  • Axel Linders Stiftelse
  • Åke Wibergs Stiftelse
  • The EU FW7 large-scale integrating project INMIND
    (http://www.unimuenster.de/INMIND)
  • JPND
  • Innovative  medicine initiative  (IMI) Amypad

Utvalda publikationer

Tau PET imaging in neurodegenerative tauopathies-still a challenge.
Leuzy A, Chiotis K, Lemoine L, Gillberg P, Almkvist O, Rodriguez-Vieitez E, et al
Mol. Psychiatry 2019 Jan;():

Longitudinal tau and metabolic PET imaging in relation to novel CSF tau measures in Alzheimer's disease.
Leuzy A, Cicognola C, Chiotis K, Saint-Aubert L, Lemoine L, Andreasen N, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019 Jan;(): 

Dual tracer tau PET imaging reveals different molecular targets for C-THK5351 and C-PBB3 in the Alzheimer brain.
Chiotis K, Stenkrona P, Almkvist O, Stepanov V, Ferreira D, Arakawa R, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018 07;45(9):1605-1617 

Longitudinal changes of tau PET imaging in relation to hypometabolism in prodromal and Alzheimer's disease dementia.
Chiotis K, Saint-Aubert L, Rodriguez-Vieitez E, Leuzy A, Almkvist O, Savitcheva I, et al
Mol. Psychiatry 2018 07;23(7):1666-1673

Amyloid tracers binding sites in autosomal dominant and sporadic Alzheimer's disease.
Ni R, Gillberg P, Bogdanovic N, Viitanen M, Myllykangas L, Nennesmo I, et al
Alzheimers Dement 2017 Apr;13(4):419-430

Comparative binding properties of the tau PET tracers THK5117, THK5351, PBB3, and T807 in postmortem Alzheimer brains.
Lemoine L, Gillberg P, Svedberg M, Stepanov V, Jia Z, Huang J, et al
Alzheimers Res Ther 2017 Dec;9(1):96

Cortical laminar tau deposits and activated astrocytes in Alzheimer's disease visualised by H-THK5117 and H-deprenyl autoradiography.
Lemoine L, Saint-Aubert L, Nennesmo I, Gillberg P, Nordberg A
Sci Rep 2017 04;7():45496

Diverging longitudinal changes in astrocytosis and amyloid PET in autosomal dominant Alzheimer's disease.
Rodriguez-Vieitez E, Saint-Aubert L, Carter S, Almkvist O, Farid K, Schöll M, et al
Brain 2016 Mar;139(Pt 3):922-36

Imaging in-vivo tau pathology in Alzheimer's disease with THK5317 PET in a multimodal paradigm.
Chiotis K, Saint-Aubert L, Savitcheva I, Jelic V, Andersen P, Jonasson M, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016 Aug;43(9):1686-99

AlzheimerDemensImaging