Nordberg Translationell Molekylär Imaging Lab

Vår forskning har en translationellt inrikting där vi utnyttjar molekylära hjärnavbildningstekniker både in vitro och in vivo studier. Vårt mål är att karakterisera neurodegenerativa sjukdomars komplexa patofysiologiska egenskaper med ett starkt fokus på AD, men även andra proteinopatier. Detta i syfte att utveckla nya tidiga diagnostiska markörer och nya målorgan för läkemedelskandidater för tidig intervention i sjukdomsprocesser vid AD och andra demenssjukdomar.

Forskargruppsledare

Agneta Nordberg

Professor

Telefon: 08-524 827 52

E-post: agneta.k.nordberg@ki.se

Organisatorisk tillhörighet: Nordberg

Gruppmedlemmar

Samarbeten

Vi har ett omfattande nätverk av samarbeten dels inom vår egen institution (NVS), med andra institutioner vid KI samt dels med olika forskargrupper vid andra universitet i Sverige, inklusive Uppsala, Göteborg och Stockholm. Vi bedriver även ett flertal internationella samarbeten med forskningsgrupper vid utländska universitet såsom, Helsinfors universitet, Åbo universitet, Manchester universitet, Indiana universitet, Denver universitet, Geneve universitet, Harvard Medical School, La Pitie Salpetriere-Charles Foix hospital, Amsterdam universitet, McGill universitet and Universitat Autónoma de Barcelona, Tohoku universitet, Japan, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japan.

Forskningskonsortier

Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF): “Nya biomarkörer vid tidig diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom”. Agneta Nordberg (PI), Eric Westman, Christer Halldin, Karolinska Institutet (KI), Hans Ågren, Kungliga Tekniksa Högskolan (KTH), Bengt Långström, Uppsala Universitet (UU)
Vetenskapsrådet (VR) Demens Plattformen: “Proteinopatier vid neurodegenerativa sjukdomar –nya imaging biomarkörer and målorgan för nya läkemedel”, Agneta Nordberg (PI), Christer Halldin , Per Svenningsson (KI), Hans Ågren (KTH), Bengt Långström (UU)
Innovative Medicines Initiative (IMI) AMYPAD, “Amyloid imaging- att förhindra Alzheimers sjukdom”. Projektkoordinator Frederik Barkhof, Amsterdam universitet, (PI) Stockholm (KI) Agneta Nordberg.

Forskningsprojekt

Proteinopatier vid neurodegenerative sjukdomar – nya imaging biomarkörer och läkemedelsmål

In vitro imaging

Med utvecklingen och karaktärisering av nya radioaktiva PET ligander önskar vi erhålla en ökad förståelse för sambanden mellan olika patologiska förändringar i hjärnan som karaktäriserar AD och andra demenssjukdomar, såsom Aβ-plack och tau-deposition , inflammatoriska förändringar såsom aktivering av astrocyter och mikroglia och synaps funktion.

Vi utför bindningsstudier med olika radioaktiva PET ligander i både fryst och paraffinfixerad postmortem human hjärnvävnad för att karaktärisera deras egenskaper.

Med hjälp av in vitro PET imaging, och den senaste utvecklingen av första och andra generationens tau PET markörer, är det möjligt att erhålla en djupare inblick rörande likheter och olikheter mellan tau patologi vid AD och icke-AD tauopatier, såsom kortikobasal demens, progressiv supranukleär pares, frontotemporal demens samt downs syndrom.

Vi fokuserar på ett flertal problemställningar:

Var karaktäriserar första och andra generationens tau PET markörer vad avser bindningsegenskaper i hjärnvävnad in vitro?
Föreligger skillnader i bindningsegenskaper mellan sporadisk AD, familjära former av AD och icke-AD tauopatier?
Hur är det spatiala förhållandet mellan tau , Aβ plack, astrocyter och synaptisk densitet i hjärnvävnad vid olika s.k Braak stadier vid sporadisk AD jämfört familjär AD?
Kan vi utveckla nya PET markörer för att specifikt kunna studera och karaktärisera förekomsten α7-nikotin receptorer i neuron och astrocyter vid AD och andra demenssjukdomar?

In vivo imaging PET studier

I vår forskningsgrupp använder vi ett flertal olika PET ligander för in vivo PET studier av patienter och friska kontroller (sk. multi-tracer PET studier). Studierna sker i form av såväl sk tvärsnittsstudier som longitudinella uppföljningsstudier studier hos patienter med olika stadier av AD (preAD/AD demens) och icke-AD demens. Patienter rekryteras från Minnesmottagningen, Tema åldrande, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. I forskningsstudierna inkluderas även individer från familjer med kända genetiskt ärftliga former (autosomala dominanta former) av AD och andra icke-AD demenssjukdomar liksom kognitivt friska försökspersone

Vid multi-ligand in vivo PET studier mäter vi olika patologiska biomarkörer inklusive Aβ och tau deposition , astrocytos och cerebral glukosmetabolism i hjärnan kombinerat med kognitiva tester, biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF) och strukturella förändringar i hjärnan med MRI .

Vi har som mål att svara på följande frågor:

Vilka är den bakomliggande regionala kopplingen i hjärnan mellan de olika patologiska mekanismerna som leder till AD och icke-AD demens?
Är de familjära formerna av AD en lämplig modell för att förstå den sporadiska former av AD?
Inflammation spelar en central roll i AD. Vad är förhållandet mellan de olika proteinopatierna och de inflammatoriska processerna?
Hur kan vi utveckla nya PET ligander för att in vivo åskådliggöra viktiga kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar?
Hur kan vi överföra molekylär imaging till klinisk praxis och påvisa dess användbarhet för tidig diagnostik av patienter val till olika läkmedelsbehandlingar?

Signifikans

I vår forskning tillämpar vi ett translationellt forskningssynssätt som kombinerar in vitro tekniker, där vi identifierar specifika molekylära mål för PETligander, med in vivo imaging, för att erhålla en ökad förståelse fö olika dynamiska patofysiologiska processer vid neurodegenerativa sjukdomar. Denna kunskap är viktig för framtida tidig diagnostik och utvärderingen av utfallet av sjukdoms modifierande/sekundär preventions behandlingsstrategier.

Forskningsstöd

Vi tackar särskilt följande bidragsgivare för det stöd de ger eller tidigare har givit vår forskning:

Vetenskapsrådet (VR)
Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF)
Hjärnfonden
Alzheimerfonden
Stockholm Läns Landstings och Karolinska Institutets regionala överenskommelse om utbildning av läkare och klinisk forskning (ALF)
Karolinska institutets Stiftelser
Demensfonden
Stiftelsen för Gamla Tjänarinnor
Gun and Bertil Stohnes Stiftelse
Stiftelsen Sigurd and Elsa Goljes Minne
Loo and Hans Ostermans Stiftelse
Tore Nilson Stiftelse
Stiftelsen för Ålderssjukdomar vid Karolinska Institutet
KTH-SLL anslag
Axel Linders Stiftelse
Åke Wibergs Stiftelse
The EU FW7 large-scale integrating project INMIND
(http://www.unimuenster.de/INMIND)
JPND
Innovative medicine initiative (IMI) Amypad

Utvalda publikationer

Cryo-EM structures of amyloid-β filaments with the Arctic mutation (E22G) from human and mouse brains.

Yang Y, Zhang W, Murzin AG, Schweighauser M, Huang M, Lövestam S, et al

Acta Neuropathol. 2023 Mar;145(3):325-333.

Reactive astrogliosis: A friend or foe in the pathogenesis of Alzheimer's disease.

Kumar A, Fontana IC, Nordberg A.

J. Neurochem. 2023 Feb;164(3):309-324.

Discriminative binding of tau PET tracers PI2620, MK6240 and RO948 in Alzheimer’s disease, corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy brains

Malarte M-L, Gillberg P-G, Kumar A, Bogdanovic N, Lemoine L & Nordberg A.

Mol. Psychiatry, 2023; 28:1272-1283.

Alzheimer’s disease profiled by fluid and imaging markers: Tau PET best predicts cognitive decline.

Bucci M, Chiotis K & Nordberg A for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

Mol. Psychiatry, 2021 Oct; 26(10):5888-5898.

Astroglial tracer BU99008 detects multiple binding sites in Alzheimer's disease brain.

Kumar A, Koistinen NA, Malarte ML, Nennesmo I, Ingelsson M, Ghetti B, et al

Mol. Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5833-5847.

A multisite analysis of the concordance between visual image interpretation and quantitative analysis of [18F]flutemetamol amyloid PET images.

Bucci M, Savitcheva I, Farrar G, Salvadó G, Collij L, Doré V, et al

Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2021 Jul;48(7):2183-2199.

Characterization of MK6240, a tau PET tracer, in autopsy brain tissue from Alzheimer's disease cases.

Malarte ML, Nordberg A, Lemoine L.

Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2021 Apr;48(4):1093-1102.

In vitro Characterization of the Regional Binding Distribution of Amyloid PET Tracer Florbetaben and the Glia Tracers Deprenyl and PK11195 in Autopsy Alzheimer's Brain Tissue.

Ni R, Röjdner J, Voytenko L, Dyrks T, Thiele A, Marutle A, Nordberg A.

J. Alzheimers. Dis. 2021 Apr;80(4):1723-1737.

Clinical impact of ¹⁸F-FDG-PET among memory clinic patients with uncertain diagnosis.

Perini G, Rodriguez-Vieitez E, Kadir A, Sala A, Savitcheva I, Nordberg A.

Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2021 Feb;48(2):612-622

[¹⁸F]THK5317 imaging as a tool for predicting prospective cognitive decline in Alzheimer's disease.

Chiotis K, Savitcheva I, Poulakis K, Saint-Aubert L, Wall A, Antoni G, Nordberg A.

Mol Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5875-5887.

Amyloid, tau, and astrocyte pathology in autosomal-dominant Alzheimer's disease variants: AβPParc and PSEN1DE9.

Lemoine L, Gillberg PG, Bogdanovic N, Nennesmo I, Saint-Aubert L, Viitanen M, et al

Mol. Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5609-5619.

Cortical microstructural correlates of astrocytosis in autosomal-dominant Alzheimer disease.

Vilaplana E, Rodriguez-Vieitez E, Ferreira D, Montal V, Almkvist O, Wall A, et al

Neurology. 2020 May;94(19):e2026-e2036.

Tau PET imaging in neurodegenerative tauopathies-still a challenge.

Leuzy A, Chiotis K, Lemoine L, Gillberg PG, Almkvist O, Rodriguez-Vieitez E, Nordberg A.

Mol Psychiatry. 2019 Aug;24(8):1112-1134.

Cross-interaction of tau PET tracers with monoamine oxidase B: evidence from in silico modelling and in vivo imaging.

Murugan NA, Chiotis K, Rodriguez-Vieitez E, Lemoine L, Ågren H, Nordberg A

Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019 Jun;46(6):1369-1382.

Clinical impact of [¹⁸F]flutemetamol PET among memory clinic patients with an unclear diagnosis.

Leuzy A, Savitcheva I, Chiotis K, Lilja J, Andersen P, Bogdanovic N, et al

Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019 Jun;46(6):1276-1286.

Tau PET imaging in neurodegenerative tauopathies-still a challenge.
Leuzy A, Chiotis K, Lemoine L, Gillberg PG, Almkvist O, Rodriguez-Vieitez E, et al
Mol. Psychiatry 2019 Aug;24(8):1112-1134

Longitudinal tau and metabolic PET imaging in relation to novel CSF tau measures in Alzheimer's disease.
Leuzy A, Cicognola C, Chiotis K, Saint-Aubert L, Lemoine L, Andreasen N, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019 May;46(5):1152-1163

Dual tracer tau PET imaging reveals different molecular targets for 11C-THK5351 and 11C-PBB3 in the Alzheimer brain.
Chiotis K, Stenkrona P, Almkvist O, Stepanov V, Ferreira D, Arakawa R, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018 Jul;45(9):1605-1617

Longitudinal changes of tau PET imaging in relation to hypometabolism in prodromal and Alzheimer's disease dementia.
Chiotis K, Saint-Aubert L, Rodriguez-Vieitez E, Leuzy A, Almkvist O, Savitcheva I, et al
Mol. Psychiatry 2018 Jul;23(7):1666-1673

Amyloid tracers binding sites in autosomal dominant and sporadic Alzheimer's disease.
Ni R, Gillberg PG, Bogdanovic N, Viitanen M, Myllykangas L, Nennesmo I, et al
Alzheimers Dement 2017 Apr;13(4):419-430

Comparative binding properties of the tau PET tracers THK5117, THK5351, PBB3, and T807 in postmortem Alzheimer brains.
Lemoine L, Gillberg PG, Svedberg M, Stepanov V, Jia Z, Huang J, et al
Alzheimers Res Ther 2017 Dec;9(1):96

Cortical laminar tau deposits and activated astrocytes in Alzheimer's disease visualised by 3H-THK5117 and 3H-deprenyl autoradiography.
Lemoine L, Saint-Aubert L, Nennesmo I, Gillberg PG, Nordberg A
Sci Rep 2017 Apr;7():45496

Diverging longitudinal changes in astrocytosis and amyloid PET in autosomal dominant Alzheimer's disease.
Rodriguez-Vieitez E, Saint-Aubert L, Carter S, Almkvist O, Farid K, Schöll M, et al
Brain 2016 Mar;139(Pt 3):922-36

Imaging in-vivo tau pathology in Alzheimer's disease with THK5317 PET in a multimodal paradigm.
Chiotis K, Saint-Aubert L, Savitcheva I, Jelic V, Andersen P, Jonasson M, et al
Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016 Aug;43(9):1686-99