CRISPR-baserad identifiering av läkmedelsmål vid cancer och autoimmunitet

Det övergripande målet med vår forskning är att använda en translationell metod för att identifiera nya mål för läkemedel och biomarkörer med relevans för autoimmun sjukdom och cancer.

Fredrik Wermeling

Autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar - nya behandlingsstrategier

Immunförsvaret är det livsviktiga systemet i kroppen som försvarar oss mot infektioner. Vi exponeras dagligen för olika infektiösa partiklar som virus och bakterier, och genom ett komplext system av olika celler, lösliga faktorer och barriärer hindras dessa partiklar från att ta över vår kropp. Tyvärr kan även immunförsvarets celler felaktigt aktiveras mot vår egen kropp, exempelvis lederna hos patienter med ledgångsreumatism. Ledgångsreumatism tillhör en grupp av sjukdomar som kallas autoimmuna. Ungefär 5% av befolkningen har någon av de ca 70 sjukdomar som klassificeras som autoimmuna. Viktiga framsteg har gjorts avseende förståelsen av hur dessa sjukdomar fungerar, men ändå är behandlingsalternativen begränsade och har biverkningar.

Övergripande mål

Det övergripande målet med vår forskning är att använda en translationell metod för att identifiera nya mål för läkemedel och biomarkörer med relevans för autoimmun sjukdom samt för immunterapi vid cancer.

Arbetsplan och metoder

Ett stort fokus i relaterar till antikroppar som är viktiga effektormolekyler i vårt immunsystem. Förutom antikroppar, har vi ett intresse av B-celler och olika myeloida celler; särskilt neutrofiler och makrofager. Vi ägnar också mycket tid till att göra och använda CRISPR/Cas9-baserade screener som en plattform för att förstå komplexa biologiska processer och för att identifiera nya läkemedelsmål.

För närvarande är flera projekt i labbet relaterade till vårt intresse för signalering nedströms om IL-4-receptor (IL-4R). Grunden för detta intresse var den oväntade upptäckten att uttrycket av IL-4R på myeloida celler är nödvändig för aktiviteten av ett läkemedel (IVIG) som används för att behandla patienter med autoimmun sjukdom, och att uttrycket av denna receptor är mycket reglerat under inflammation (Anthony et al, 2011, Nature och Wermeling et al, 2013, PNAS).

Pågående projekt

  • Studier av antikroppar hos patienter med reumatisk sjukdom.
  • Nya läkemedelsmål hos patienter med reumatiska sjukdomar; en roll för IL-4R-signalering.
  • Terapeutisk antikroppsbehandling för cancer; en roll för myeloid-deriverade suppressor celler och IL-4R-signalering.
  • CRISPR/Cas9 screens för att identifiera läkemedelsmål vid inflammatoriska sjukdomar och cancer.

Gruppmedlemmar

Fredrik Wermeling, PhD, Group supervisor

Long Jiang, PhD student

Yunbing Shen, PhD student

Vaish S Iyer, PhD student

Sanjay Boddul, Postdoc

Zsolt Kasza, lab manager

Finansiering

  • Wenner-Gren Stiftelserna / Wenner-Gren fellow
  • Stiftelsen för Strategisk Forskning (SSF) / Ingvar Carlsson Award 2013
  • Vetenskapsrådet / Projektbidrag Unga Forskare
  • Karolinska Institutet / Faculty Funded Career Position
  • Cancerfonden
  • Kung Gustaf V:s 80-årsfond
  • Jeanssons Stiftelse
  • Stiftelsen Alfhild Aquilins och Karl Bensens minne samt Gösta och Karin Wahmans minnesstiftelse
  • Alex och Eva Wallströms stiftelse för vetenskaplig forskning och utbildning
  • Åke Wibergs stiftelse
  • Börje Dahlins stiftelse

Fem utvalda publikationer

IL-4 controls activated neutrophil FcγR2b expression and migration into inflamed joints.
Panda SK, Wigerblad G, Jiang L, Jiménez-Andrade Y, Iyer VS, Shen Y, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2020 Feb;117(6):3103-3113

Green listed-a CRISPR screen tool.
Panda SK, Boddul SV, Jiménez-Andrade GY, Jiang L, Kasza Z, Fernandez-Ricaud L, et al
Bioinformatics 2017 04;33(7):1099-1100

Acute inflammation primes myeloid effector cells for anti-inflammatory STAT6 signaling.
Wermeling F, Anthony RM, Brombacher F, Ravetch JV
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013 Aug;110(33):13487-91

Intravenous gammaglobulin suppresses inflammation through a novel T(H)2 pathway.
Anthony RM, Kobayashi T, Wermeling F, Ravetch JV
Nature 2011 Jun;475(7354):110-3

Invariant NKT cells limit activation of autoreactive CD1d-positive B cells.
Wermeling F, Lind SM, Jordö ED, Cardell SL, Karlsson MC
J. Exp. Med. 2010 May;207(5):943-52