Forskargrupp Magdalena Paolino

Vi tillämpar innovativa tekniker för att modellera sjukdomar och ändra genernas funktioner för att avslöja de underliggande molekylära grunderna för sjukdomspatogenes. Vi fokuserar framförallt på cancer, immunrelaterade sjukdomar samt kardiometabola och tarmsjukdomar. För närvarande är fokuset på på att avslöja rollerna som ubiquitinering av proteiner spelar för att förebygga eller driva dessa sjukdomar. Vårt yttersta mål är att skapa nya möjligheter för terapeutiska behandlingar.

Geners funktion och molekylär grund för sjukdom

Vi studerar de molekylära mekanismer som reglerar normal fysiologi och sjukdomspatogenes. Vi gör detta genom att kombinera avancerade djurmodeller med genetiska och molekylära metoder. Vår forskning är tvärvetenskaplig och omfattande och går hela vägen från gener och molekyler till celler, genetiskt konstruerade möss och prekliniska studier. Vårt team använder i första hand förlust av funktionsmuterade möss för att avslöja genernas roll i musmodeller för sjukdomar och kombinerar dem med cellulära och molekylära tekniker, t.ex. flödescytometri, histologi, molekylärbiologi och cellodling. Teamet använder också specialiserade primärkulturer ex vivo, inklusive 3D-organoider, virusbaserad genredigering och omik-teknik. Vi fokuserar våra studier på cancer, immunologi, tarmbiologi och kardiometabola sjukdomar, med ett särskilt molekylärt intresse för att utforska hur processen för ubiquitinering av proteiner deltar i fysiologi och sjukdomspatogenes.

Pågående forskning

Strukturell representation av ubiquitin, belyser sekundära strukturer och aminosyror lysin och metionin (blå och gula bollar respektive pinnar) som används för att bilda upp till åtta strukturellt olika polyubiquitin-kedjor; var och en med presumtiva dist
Model av ubiquitin som visar sekundära strukturer och aminosyrorna lysin (gul) och metionin (blå), vilka bildar upp till åtta strukturellt olika kedjor av polyubiquitin med presumptiva distinkta cellulära funktioner. Konstverk: av Matias Machado, med VMD-programvara.

Ubiquitering i fysiologi och sjukdom: Även om många mänskliga patologier är kopplade till förändringar i ubiquitineringsprocessen, en viktig posttranslationell proteinmodifiering, förstår vi fortfarande inte fullt ut den verkliga komplexiteten, specificiteten och dynamiken i ubiquitinkoden. Särskilt de cellulära och fysiologiska processer som regleras av många deubiquitinerande enzymer, de enzymer som avlägsnar ubiquitinering, samt de patofysiologiska rollerna av atypiska ubiquitinkedjor, kedjor av ubiquitin som är kopplade till lysinerna (K) K6, K27, K29 och K33, är fortfarande oklara. Vår nuvarande forskning syftar till att minska dessa kunskapsluckor. Vi genomför olika projekt för att avslöja funktionerna och effekterna av atypisk ubiquitinering och de relaterade deubiquitinaserna i tarmens homeostas, cancer, immunrelaterade sjukdomar och kardiometabola sjukdomar.

Könsdimorfism: Vi har nyligen avslöjat hur thymusstroma anpassar sig för att integrera hormonella, immunologiska och metaboliska reaktioner hos dräktiga möss, och hur immunsystemet skyddar embryonens utveckling via immunsystemet (Nature 2021). Vi fortsätter att vara intresserade av detta forskningsfält och har också projekt som syftar till att bättre förstå könsdimorfism i förhållande till immun- och kardiometabola sjukdomar.

Betydelsen av vår forskning

Omfattande prekliniska studier med hjälp av modellorganismer är viktiga för att identifiera nya sjukdomsrelaterade gener, bättre förstå sjukdomarnas komplexitet och etiologi och kan också fungera som plattformar för program för upptäckt av läkemedel. Vårt integrerade tillvägagångssätt för att använda funktionella genetiska analyser för att ge grundliga in vivo och mekanistiska insikter kommer att öka vår molekylära förståelse av sjukdomars patogenes och kan utgöra den molekylära grunden för utformningen av nya strategier för terapier.

Gruppmedlemmar

Lab team Paolino.
Magdalena Paolinos Forskningsgrupp, Sommer 2021. Från vänster: Hang Yu, Jianing Liu, Shubhangi Gavali, Magdalena Paolino, Xinyi Li, Azad Saei. Foto: Privat.

Magdalena Paolino

Senior forskare/ Forskargruppsledare

Tidigare medarbetare

  • Anneli Olofsson, Research Assistant.
  • Azad Saei PhD, Postdoctoral fellow.
  • Shubhangi Gavali, PhD, Postdoctoral fellow.
  • Hang Yu, sommar student.
  • Julia Andersson, bachelor student.

Forskningsstöd

  • Vetenskapsrådet
  • Ragnar Söderbergs Stiftelse
  • Cancerfonden
  • Karolinska Institutet

Utvalda publikationer

Ubiquitination in T-Cell Activation and Checkpoint Inhibition: New Avenues for Targeted Cancer Immunotherapy.
Shubhangi Gavali, Jianing Liu, Xinyi Li, and Magdalena Paolino.  Int. J. Mol. Sci. 202122(19), 10800

RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy.
Paolino M, Koglgruber R, Cronin SJF, Uribesalgo I, Rauscher E, Harreiter J, et al
Nature 2021 Jan;589(7842):442-447

A high-efficiency and versatile CRISPR/Cas9-mediated HDR-based biallelic editing system.
Li X, Sun B, Qian H, Ma J, Paolino M, Zhang Z
J Zhejiang Univ Sci B 2022 Feb;23(2):141-152

The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer.
Cronin SJF, Seehus C, Weidinger A, Talbot S, Reissig S, Seifert M, et al
Nature 2018 11;563(7732):564-568

β-Cell Insulin Secretion Requires the Ubiquitin Ligase COP1.
Suriben R, Kaihara KA, Paolino M, Reichelt M, Kummerfeld SK, Modrusan Z, Dugger DL, Newton K, Sagolla M, Webster JD, Liu J, Hebrok M, Dixit VM
Cell 2015 Dec;163(6):1457-67

The E3 ligase Cbl-b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells.
Paolino M, Choidas A, Wallner S, Pranjic B, Uribesalgo I, Loeser S, Jamieson AM, Langdon WY, Ikeda F, Fededa JP, Cronin SJ, Nitsch R, Schultz-Fademrecht C, Eickhoff J, Menninger S, Unger A, Torka R, Gruber T, Hinterleitner R, Baier G, Wolf D, Ullrich A, Klebl BM, Penninger JM
Nature 2014 Mar;507(7493):508-12

ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation.
Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, et al
Nature 2012 Jul;487(7408):477-81

Rank signaling links the development of invariant γδ T cell progenitors and Aire(+) medullary epithelium.
Roberts NA, White AJ, Jenkinson WE, Turchinovich G, Nakamura K, Withers DR, et al
Immunity 2012 Mar;36(3):427-37

Cbl-b in T-cell activation.
Paolino M, Penninger JM
Semin Immunopathol 2010 Jun;32(2):137-48

Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK.
Hanada R, Leibbrandt A, Hanada T, Kitaoka S, Furuyashiki T, Fujihara H, et al
Nature 2009 Nov;462(7272):505-9