Molekylär neurofysiologi
Vår forskning syftar till att identifiera neuronala förändringar i Parkinsons sjukdom, med fokus på glutamaterg synapser i basala ganglier. Ett annat viktigt mål med vår forskning är att öka vår förståelse av de mekanismer som leder till de snabba och långvariga antidepressiva effekterna av ketamin.
Projekt
NMDA-receptorer subenheter som måltavlor för behandling av Parkinsons sjukdom
Parkinsons sjukdom kännetecknas av allvarlig motorisk störning som inkluderar långsam rörelse, stelhet och tremor. Ångest, depression och anhedoni är också vanliga icke-motoriska symtom. I Parkinsons sjukdom degenererar olika neuronalpopulationer successivt, särskilt dopaminneuroner i substantia nigra. Denna neuronal förlust leder till en dramatisk minskning av innehållet av dopamin i striatum, och en resulterande obalans i flera neurotransmittorsystem i basala ganglier inklusive glutamaterg neurotransmission. Vår forskning undersöker i modeller av Parkinsons sjukdom om funktionerna hos NMDA-typen av glutamatreceptorer och deras subenhetskomposition förändras i olika neuronalpopulationer i basala ganglier. Ett viktigt mål för vår forskning är att avgöra om GluN2-subenheterna av NMDA-receptorer kan föreslås som måltavlor för behandling av Parkinsons sjukdom.
NMDA- och AMPA-receptorer som måltavlor för behandling av depression
Låga doser av ketamin har snabba och varaktiga antidepressiva verkan hos behandlingsresistenta patienter som drabbas av svår depression. Vår forskning syftar till att bättre förstå hur ketamin producerar en snabb och varaktig antidepressiv verkan och att föreslå andra terapier för behandling av depression. Vi undersöker de molekylära och cellulära mekanismerna genom vilka ketamin och dess metaboliter förändrar glutamatergisk överföring och plasticitet i mesolimbiska krets, särskilt i nucleus accumbens och ventral tegmental area. Dessa hjärnregioner är involverad i belöningsmotiverad beteende och motivation, viktiga funktioner som är nedsatta hos patienter med depression. Våra studier kommer att avgöra om subenheterna som utgör NMDA-receptorer och AMPA-receptorer kan föreslås som måltavlor för utvecklingen av nya farmakologiska verktyg, med minskad benägenhet att framkalla biverkningar, vid behandling av depression.
Gruppmedlemmar
Anslagsgivare
Utvalda publikationer
NMDA receptors are altered in the substantia nigra pars reticulata and their blockade ameliorates motor deficits in experimental parkinsonism.
Sitzia G, Mantas I, Zhang X, Svenningsson P, Chergui K
Neuropharmacology 2020 09;174():108136
Ketamine and its metabolite (2R,6R)-hydroxynorketamine induce lasting alterations in glutamatergic synaptic plasticity in the mesolimbic circuit.
Yao N, Skiteva O, Zhang X, Svenningsson P, Chergui K
Mol Psychiatry 2018 10;23(10):2066-2077
Dopamine depletion of the striatum causes a cell-type specific reorganization of GluN2B- and GluN2D-containing NMDA receptors.
Zhang X, Chergui K
Neuropharmacology 2015 May;92():108-15
Allosteric modulation of GluN2C/GluN2D-containing NMDA receptors bidirectionally modulates dopamine release: implication for Parkinson's disease.
Zhang X, Feng ZJ, Chergui K
Br J Pharmacol 2014 Aug;171(16):3938-45
Allosteric modulation of NMDA receptors alters neurotransmission in the striatum of a mouse model of Parkinson's disease.
Feng ZJ, Zhang X, Chergui K
Exp Neurol 2014 May;255():154-60
GluN2D-containing NMDA receptors inhibit neurotransmission in the mouse striatum through a cholinergic mechanism: implication for Parkinson's disease.
Zhang X, Feng ZJ, Chergui K
J Neurochem 2014 May;129(4):581-90