Tema: NK-celler
För mindre än 40 år sedan ansågs de obetydliga, idag används naturliga mördarceller vid avancerad cancerbehandling. Karolinska Institutet har varit med på hela resan, genom kontroverser, kritik och framgång.
Text: Mårthen Göthlin, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 2/2017 under vinjetten Tidslinjen. Texten uppdaterades september 2023.
1970-talet | Brus. När KI-forskarna Rolf Kiessling, Eva Klein och Hans Wigzell undersöker hur T-celler känner igen och dödar cancerceller hos möss, upptäcker de något mer än bara vanliga T-celler. Till en början avfärdas det som ”störande bakgrundsbrus” i experimenten. Liknande ”bakgrundsbrus” observerades också av amerikanska forskare.
1975 | Cellerna upptäcks och namnges. Efter några år visar samma forskargrupp i möss att bakgrundsbruset i själva verket har orsakats av en tidigare okänd immuncell, som dödar cancer – celler direkt när de påträffas. De ges därför namnet naturliga mördarceller, eller NK-celler från engelskans natural killer. KI-forskaren Mikael Jondal och hans medarbetare påvisar samtidigt samma celltyp hos människa.
1978 | Virusmördare. Forskare vid Wistar Institute och Karolinska Institutet visar att NK-celler också känner igen virusinfekterade celler. Det banar väg för mängder av studier som visar att NK-celler är mycket viktiga i försvaret mot en rad virusinfektioner.
1981 | Ifrågasatt hypotes. I sin doktorsavhandling presenterar Klas Kärre vid Karolinska Institutet en hypotes om hur NK-celler skiljer på egna och främmande celler: De främmande cellerna angrips när de saknar ett cellyteprotein, som normalt fungerar som en sorts självmarkör. Hypotesen möts av kritik under disputationen och anses spekulativ av opponenten, men utvecklas i kommande publikationer.
1985 och 1986 | Proteinjakt. En morgon upptäcker Klas Kärre och doktoranden Hans-Gustaf Ljunggren att deras försöksmöss, som injicerats med cancerceller utan ett visst protein på cellytan, MHC klass 1, inte utvecklar tumörer. I följande studier visar de att det är NK-cellerna i mössen som dödar cancercellerna som saknar membranproteinet. Detta leder till ett nytt forskningsområde kring kartläggning av NK-cellers molekylära specificitet.
1989 | Svårt att leva utan Enskilda fall av unga patienter utan NK-celler identifieras och visar att de är mycket svåra att överleva utan. Dödsorsakerna är bland annat herpesvirusinfektioner i tidig ålder.
1997 | Ubåtslikt. Hur NK-celler arbetar liknas med svenska försvarets instruktioner för hur skärgårdsbor ska skilja på svenska och utländska ubåtar. Skärgårdsborna, likt NK-celler, ombeds att bara rapportera de ubåtar som saknar de svenska ubåtarnas attribut, det vill säga de lär sig att känna igen ”själv” och att reagera om de känner igen frånvaro av ”själv”. Detta är samma process som NK-cellerna använder när de känner igen sina målceller.
2005 | Cellterapi. I ett kliniskt försök av Jeffrey Miller botas fem av 19 patienter med sjukdomen akut myeloisk leukemi med hjälp av donerade NK-celler. Det är första gången NK-celler fungerat effektivt som immunterapi och det leder till omfattande kartläggningar över hur framtida NK-cellterapier kan utformas.
NK-celler i korthet
Cirka 2 miljarder naturliga mördarceller, eller NK-celler, cirkulerar konstant i kroppen. Till skillnad från celler i det specifika immunförsvaret kan de döda cancerceller och virusinfekterade celler direkt, utan att ha stött på dem tidigare. De hjälper även till att styra hur övriga immunceller reagerar mot inkräktare, och bidrar till att upprätthålla immunsystemets balans.
Levande läkemedel på väg
Redan innan forskarna ens visste om det, var NK-celler en del av de celler som hjälpte till vid de första benmärgstransplantationerna mot leukemi på 1970-talet. Nu pågår utvecklingen av nästa form av immunterapi mot cancer; där NK-celler modifieras att specifikt attackera patienters unika tumörceller. Och utvecklingen går snabbt.
– Det pågår en stor mängd kliniska prövningar runtom i världen, berättar Hans-Gustaf Ljunggren, professor vid institutionen för medicin, Huddinge.
Tillsammans med Karl-Johan Malmberg, Evren Alici och andra forskare har han i mer än tio års tid arbetat med att utveckla behandlingar med NK-celler för patienter med olika former av blodcancer.
– I dagsläget utvärderar vi de första kliniska studierna som startade för fem år sedan. I dessa har patienter med akut myeloisk leukemi och myelodysplastiskt syndrom fått NK-celler från besläktade donatorer som på olika sätt aktiverats för att döda tumörcellerna. Resultaten ser preliminärt lovande ut, säger Hans-Gustaf Ljunggren.
Parallellt pågår samarbeten med forskare från Karolinska Institutet och flera företag som specialiserat sig på att odla upp specialiserade NK-celler för att göra behandlingarna möjliga i stor skala.
– Det började med 15 års experimentell forskning på möss, sedan ägnade vi ytterligare 15 år åt att studera NK-celler i människa och utveckla behandlingar, och snart är vi där. De kommande 15 åren hoppas jag att vår forskning kan göra nytta för patienterna också, säger Hans-Gustaf Ljunggren.
Framtidens utmaningar
Bättre anpassning: Forskarna kan stimulera NK-celler att angripa cancerceller. Men för att de ska fungera som medicin mot olika cancervarianter och andra sjukdomar behöver forskarna lära sig mer om hur NK-cellerna kan anpassas för olika uppgifter.
Hitta hem: Att vägleda aktiverade immunceller till fasta tumörer i patienter är svårt. Om forskarna kunde hjälpa NK-cellerna att lättare hitta sina mål skulle de kunna användas mot fler cancervarianter än de i blodet.
Logistik och pris: I arbetet med att utveckla nya typer av läkemedel som aktiverar NK-celler mot cancer, krävs nära samarbeten mellan akademi och industri för att lösa logistiska frågor. En fråga som behöver lösas är exempelvis hur levande celler ska kunna användas som läkemedel.
Podcast
Foto: Andreas Andersson#45: Vad är mördarceller?
Vid en infektion hjälper mördarcellerna oss att eliminera det farliga. Nu hoppas forskare använda dem i cancerbehandling. Hör professor Hans-Gustaf Ljunggren berätta mer om detta – och om den senaste forskningen kring t-cellsimmunitet vid coronainfektion.