Tema ALS: Hopp i sikte vid fruktad sjukdom

På kort tid har kunskapen om den neuromuskulära sjukdomen ALS ökat dramatiskt. Nu hoppas forskare och läkare på nya behandlingar som är på väg och för första gången talar man om att kunna stoppa sjukdomen inom överskådlig framtid.

Eva Hedlund, foto: Ulf Sirborn.

Att det ﬁnns en genetisk komponent i ALS har varit tydligt länge och läkarna delar in sjukdomen i familjär ALS, där det ﬁnns ﬂera i familjen som tidigare har insjuknat, och sporadisk ALS där det inte ﬁnns någon sådan koppling i familjen. Indelningen är dock av begränsad klinisk användbarhet eftersom sjukdomen kan uppträda så olika, även inom samma familj. Förutom att debutera vid väldigt olika åldrar kan den också starta i helt olika muskelgrupper och dessutom hoppa över en eller två generationer.

Ingen enkel genetik

Utvecklingen inom den genetiska forskningen har dock gjort att kunskapen om sambanden ökat och klarnar alltmer. Men det är ingen enkel genetik. Hittills har forskarna kunnat beskriva mutationer i 36 olika gener vid de ärftliga formerna av ALS och ytterligare minst nio gener kan kopplas till ALS, men de är ännu inte identiﬁerade.

Den nya kunskapen visar också på svårigheten i klassiﬁceringssystemet. Man har till exempel hittat både patienter med familjär ALS som helt saknar någon av de identiﬁerade ALS-generna liksom patienter med sporadisk ALS som har klassiska mutationer.

Idag säger man att mellan 10 och 20 procent av ALS-patienterna har en identiﬁerad genetisk orsak till sjukdomen, medan orsaken ännu är okänd för de resterande 80 till 90 procenten.

Den vanligaste ALS-genen heter C9ORF72 och upptäcktes så sent som 2011. Mutationen i den innebär att en kort DNA-sekvens upprepas hundratals eller tusentals gånger, vilket gör genen instabil och leder till att ett toxiskt protein bildas som förgiftar motorneuronen.

Den näst vanligaste ALS-genen hittades 1993 och heter SOD1 och är betydligt mer undersökt. I den genen har forskarna hittills hittat över 200 olika mutationer som ökar risken att utveckla ALS. De olika mutationerna ger sannolikt olika sjukdomsförlopp, men sambanden är komplicerade eftersom genetiken inte alltid räcker till för att förklara uppkomsten av sjukdomen.

Caroline Ingre, Credit: Paulina Westerlind.

Caroline Ingre, foto: Paulina Westerlind

– Mutationer i SOD1-genen är dominanta så det räcker med att man ärver en sjukdomsframkallande mutation av en förälder för att insjukna. Men vissa personer kan bära en SOD1 mutation hela livet utan att insjukna, eller insjukna sent i livet. I och med att det är så, så måste det ﬁnnas något i miljön eller livsstilen som påverkar i slutändan. Det handlar alltså om en kombination av genetiska faktorer triggade av omgivningsfaktorer, säger Caroline Ingre, specialistläkare och ansvarig för ALS-verksamheten på Karolinska universitetssjukhuset samt gruppledare för ALS-forskningen på institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet.

Forskarna kartlägger därför både genetik och omgivningsfaktorer för att försöka förstå hur det hänger ihop och kunskapen växer snabbt. Till exempel har man för några år sedan kunnat visa att mutationen i genen C9ORF72 även ökar risken att drabbas av frontallobsdemens och nu helt nyligen visades även en ökad risk för psykiatriska sjukdomar och psykos i familjen. Något som ritade om kartan.

– Tidigare när vi frågade patienter om någon annan i släkten drabbats av ALS och så inte var fallet så klassiﬁcerades det som sporadisk ALS. Men nu kanske det visar sig att mamma, mormor och mormors pappa alla haft schizofreni. Då kanske det inte alls var sporadisk ALS utan familjär, men vi har inte förstått sambandet tidigare, säger Caroline Ingre.

Erbjuda genetiska utredningar

Hon berättar att de på ALS-centrum på Karolinska universitetssjukhuset kan erbjuda genetiska utredningar även av patientens syskon och föräldrar för att bättre kunna kartlägga och förstå sambanden.

Fang Fang, foto: Martin Stenmark.

Men vad är det för omgivningsfaktorer som kan trigga igång ALS? Epidemiologen Fang Fang, docent vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet, försöker hitta bevis för vilka som är viktiga.

Okontroversiellt är att ålder och familjehistoria är riskfaktorer. Ju äldre man blir, desto högre blir risken att drabbas och i familjehistoriken ﬁnns förstås genetiken, men också annat som livsstil under uppväxten verkar spela in, berättar Fang Fang. Män har också en högre risk att drabbas, liksom rökare.

– De här faktorerna är vi säkra på att de är riskfaktorer för ALS, säger hon.

Andra riskfaktorer som också har vi sats i ett antal epidemiologiska studier, men som inte är lika etablerade, är fysisk aktivitet där lätt fysisk aktivitet verkar skydda mot ALS medan hård fysisk aktivitet istället ökar risken. Fang Fang har i en uppmärksammad studie tidigare kunnat visa att elitskidåkare i Vasaloppet hade en högre risk att drabbas av ALS medan motions åkarna hade en lägre risk än snittet. Varför det är så här är dock okänt.

Höga blodfetter har också förekom mit i ett ﬂertal ALS-studier där resultaten har pekat lite hit och dit, men nu ﬁnns det tillräckligt med stöd för att slå fast ett samband, menar Fang Fang.

– Över tid blir dessa riskfaktorer mer tydliga. Jag tycker att vi nu kan säga att höga nivåer av dåligt kolesterol, särskilt LDL, är en riskfaktor för ALS, säger hon.

Detsamma gäller lågt BMI och låg utbildning som också verkar vara klara riskfaktorer. Sedan ﬁnns det andra riskfaktorer som har presenterats som exponering av olika metaller liksom skyddsfaktorer som hög konsumtion av alkohol och kaﬀe som ännu inte är tillräckligt bekräftade.

– Evidensbasen är ganska svag för dessa faktorer. Så vi ska nog inte dra för långtgående slutsatser, säger Fang Fang.

Det ﬁnns alltså en handfull riskfaktorer, där vissa är påverkbara och andra inte, som ökar risken för ALS. Och sedan ﬁnns en grupp faktorer där det krävs ytterligare forskning för att riktigt veta hur viktiga de är.

Minimera sin risk

En fråga man kan ställa sig är hur man ska göra för att minimera sin risk. Men för normalbefolkningen ﬁnns det ingen anledning att tänka så, menar Fang Fang.

– Lyckligtvis är ALS en väldigt ovanlig sjukdom. Det gör att man inte behöver bekymra sig om att minska sin risk. Man kan naturligtvis försöka sänka sitt dåliga kolesterol, men då gör man det för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom och cancer, inte ALS. Har man däremot en familjehistoria med ALS är det en lite annan sak, säger hon.

Det finns, som tidigare nämnts, en stor individuell variation i sjukdomsförloppet, men det är okänt varför.

– Vi har en ALS-befolkning där den stora majoriteten kommer att dö inom tre år precis som de säger i alla studier. Men vi ser att 10-15 procent lever länge, som Stephen Hawking, och 10-15 procent lever mycket kortare än tre år. Så redan i den här gruppen ﬁnns det stor individuell variation och då pratar vi inte ens gener, säger Caroline Ingre.

Stephen Hawking levde med ALS i 55 år. Illustration: Jens Magnusson.

Hon berättar att patienterna är testade genetiskt och man har inte funnit något samband med sjukdomsutvecklingen. Som behandlande läkare är hon intresserad av att kunna förutse hur snabbt enskilda patienters sjukdom kommer att utvecklas för att kunna anpassa sina insatser.

– För mig handlar det väldigt mycket om vården. Vi forskar på dessa patienter för att vi ska kunna förutspå hur deras sjukdomsutveckling kommer att bli. Patienter vars sjukdom går olika fort kommer med all säkerhet behöva olika behandlingar i framtiden, men nu handlar det mer om att försöka anpassa vården efter patienternas be hov.

Mycket av min forskning handlar om att identiﬁera biomarkörer för tidig diagnostik och att hitta prognostiska biomarkörer för att kunna säga vilka som kommer att ha en långsam utveckling och vilka som har en snabb, säger hon.

Och hon har nu lyckats ta fram ett paket med olika biomarkörer från hjärnröntgen, PET-kamera, gen analys, ﬂera olika biomarkörer från ryggmärgsvätska och blodprov.

– När man har tio sådana här biomarkörer kan man bilda sig en bra uppfattning om hur det kommer att gå för patienten. Jag kan till vissa av mina patienter säga att nu har jag träﬀat dig några gånger och med de här biomarkörerna så är det osannolikt att den här sjukdomen kommer att gå snabbt, säger Caroline Ingre.

Sjukdomen utvecklas långsamt

Det innebär också att hon kan förändra vården så att den passar bättre för varje enskild patient.

– De patienter där sjukdomen utvecklas långsamt kan man koppla upp med rehab team i primärvården, de kan åka mer på rehabiliteringsresor och träna mer. Medan de där sjukdomen går snabbt kanske man ska knyta tätare till oss som specialistcentrum och koppla upp till palliativt omhändertagande i hemmet för att stärka familjen och barnen, säger hon.

Hon berättar att vården hittills har hanterat alla patienter likadant, vilket inte fungerar bra.

– Man träﬀar dem var tredje månad tills de dör. Det är hemskt ineﬀektivt utifrån patientens behov. Det jobbar vi väldigt mycket med att förändra, säger hon.

Hon exempliﬁerar med en aktuell patient vars sjukdom går väldigt fort:

– Då har jag sagt till patientens anhöriga att jag vill att ni alla är med på vartenda besök för ni kommer inte att hinna med sjukdomen annars. Det har varit helt avgörande för hur den här familjen har kunnat hantera sjukdomen. Patienten har på bara en, två månader förlorat fruktansvärt mycket funktion. Men då har jag träﬀat patienten mycket oftare, mina sköterskor har haft tätare kontakt och patientens hela familj har kunnat vara här så det har ändå gjort att vi har legat steget före. Även om vi inte kan göra något för att stoppa sjukdomen så kan vi absolut rama in den och stötta på ett mycket bättre sätt, säger hon.

För trots att kunskapen om ALS har ökat kraftigt under det senaste decenniet har det ännu inte kommit några nya läkemedel. Den enda medicinen som ﬁnns, riluzol (Rilutek) kom på 1990-talet och den bromsar sjukdomsutvecklingen en aning. De kliniska studierna har visat en ökad överlevnad på tre månader, men Caroline Ingre menar att den ger mer än det.

– Vi delar in ALS-utvecklingen i fem stadier och Rilutek bromsar utvecklingen till varje stadie, man ser stora skillnader i överlevnadstid så den är mer eﬀektiv än tre månader, säger hon.

Men nu är det ﬂera nya behandlingar på gång som kan förändra situationen ordentligt. Närmast kliniken ligger läkemedlet edaravon (Radicava) som redan är godkänt i USA och Japan.

– Vi hoppas att det ska vara godkänt och ﬁnnas tillgängligt för behandling i Sverige till hösten, säger Caroline Ingre.

Bara en undergrupp av patienterna

I den kliniska studien var det dock bara en undergrupp av patienterna som ﬁck eﬀekt av behandlingen. De som hade varit sjuka kortare tid än 18 månader och som fortfarande hade en bra andningskapacitet.

– Dessa patienter kommer vi kunna erbjuda den nya behandlingen medan de patienter som inte hade eﬀekt i studien inte kommer att få den. Detta bland annat eftersom den ges intravenöst varje dag, vilket innebär en ganska stor påverkan på patientens livskvalitet, säger Caroline Ingre.

Den nya behandlingen belyser också en annan central sak, att det är oerhört viktigt att komma igång så tidigt som möjligt med behandlingen. ALS bryter ner motorneuronen som sedan gör att musklerna dör. Forskarnas primära målsättning är att hitta en behandling som stoppar den processen.

– Allting riktar sig emot att man hela tiden måste tidigarelägga diagnostiken, vilket vi bara kan göra genom en ökad medvetenhet, säger Caroline Ingre.

För även om det fortfarande ﬁnns luckor i förståelsen och dagens läkemedel har begränsad eﬀekt så är ett stort problem att det ofta tar cirka ett år ifrån symtomdebut till att patienten kommer till en neurolog och faktiskt får sin diagnos.

– Vi håller nu på med en studie för att undersöka om man kan få samma resultat i blod från en biomarkör som vi normalt tar i ryggmärgsvätskan. Kan man det så kan vårdcentralen ta ett blodprov vid minsta misstanke och om det är förhöjt så kan de skicka patienterna direkt till oss, säger Caroline Ingre.

Lika mycket som det skulle förbättra nuläget är det ett sätt att förbereda för framtiden när Caroline Ingre och de andra läkarna kommer att kunna göra mer än idag. För både kliniker och forskare inom ALS-området ser mycket positivt på framtiden.

En granskning av forskningsläget visar att det ﬁnns ett 20-tal nya behandlingar på gång, där de första skulle kunna börja användas i kliniken inom bara några år. Det är allt ifrån helt nya läkemedelssubstanser till olika typer av genterapi – dels sådana där patientens gener moduleras och dels sådana som kan släcka ut mutationer utan att förändra patientens gener, så kallad antisensterapi.

Det ﬁnns dessutom ett antal beﬁntliga läkemedel som testas för första gången mot ALS och som snabbt kan få ett godkännande om de visas fungera. Antisensterapi har gett mycket lovande resultat i djurmodeller och förhoppningen är att de ska fungera lika bra hos människa – något som nu testas i kliniska prövningar. Dock kommer antisensterapi endast kunna användas på de patienter där den genetiska mutationen är känd.

Det kan också krävas separata behandlingar och godkännanden för varje typ av mutation. Därför ﬁnns behov av mer generella behandlingar. Något som den neurologiska grundforskaren Eva Hedlund har riktat in sin forskning på.

Kan börja i olika motorneurongrupper

Vid ALS bryts successivt alltﬂer motorneuron ner och dör, men inte alla. Sjukdomen kan börja i olika motorneurongrupper och sprida sig över tid, men de motorneuron som styr ögonmuskulaturen, de okulomotoriska motorneuronen, fungerar ända in i det sista. Eva Hedlund har intresserat sig för varför det är så och om det går att använda på något sätt.

– De okulomotoriska motorneuronen är oerhört motståndskraftiga och det är något som används kliniskt för ALS-patienter som blivit helt förlamade, som tack vare datoriserade hjälpmedel, kan kommunicera med omgivningen. Vi har studerat dessa motorneuron noggrant och testat om vi kunde överföra några av deras egenskaper till känsliga motorneuron för att göra dem mer motståndskraftiga, säger hon.

Och det kunde de. Hon och hennes forskargrupp hittade höga koncentrationer av två tillväxtfaktorer i ögonmusklernas nervceller. Tillväxtfaktorerna är kända för att skydda motorneuron, men det var tidigare okänt att de fanns i sådana mängder här.

– Tillsätter vi tillväxtfaktorerna till mänskliga ryggmärgsmotorneuron som vi odlar från stamceller i labbet så klarar de sig mycket bättre i en ALS-liknande miljö, de dör inte alls lika snabbt. Med genterapi har vi också kunnat göra känsliga motorneuron i ALS-möss mer motståndskraftiga vilket gjorde att djuren levde längre, säger Eva Hedlund.

Hon tror dock att en riktigt eﬀektiv terapi behöver angripa ﬂera olika mekanismer i cellen. Därför har hon och hennes team fortsatt att forska på de okulomotoriska motorneuronen. De har utvecklat nya tekniker för att studera både vad som händer i motorneuronens cellkropp och deras långa utskott, axoner, när de exponeras för ALS-orsakande mutationer och har hittat nya molekylära vägar som skulle kunna utnyttjas. Det ser lovande ut, berättar hon, men mer kan hon inte säga, det är ännu för tidigt.

Planen är hur som helst att komma fram till något som kan fungera som ett bra skydd av känsliga motorneuron oavsett vilken mutation patienten har och i de många fall där det saknas en tydlig genetisk mutation kopplat till sjukdomen.

Oscar Fernandez-Capetillo, foto: Martin Stenmark.

Ett annat sätt att angripa sjukdomen har Oscar Fernandez-Capetillo, professor i cancerterapi som nyligen har sadlat om till ALS-forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet. Han har precis publicerat en artikel i den vetenskapliga tidskriften Cell Chemical Biology om ett nytt sätt att screena fram läkemedel mot ALS.

Genom att använda avancerade mikroskop och robotar kan han på en och samma gång analysera effekten av cirka 400 olika substanser på celler som utsätts för det toxiska protein som skapas vid mutationen i den vanligaste ALS-genen C9ORF72. Eﬀekterna fotograferas och datorer analyserar bilderna och kan identiﬁera de substanser som skyddar cellerna mot toxinet.

– På det viset kan vi på kort tid studera eﬀekterna av tusentals, tiotusentals substanser på mänskliga celler, säger Oscar Fernandez-Capetillo.

Hitta användbara substanser

I den publicerade artikeln redogör han för resultatet av att ha testat cirka 5 000 substanser, där de hittade tre som faktiskt kunde skydda cellerna. Men Oscar Fernandez-Capetillo gör inte alltför stor aﬀär av detta försök.

– Det var mitt första försök på Karolinska Institutet. Så för ett screeninglabb var detta, jag vill inte kalla det för ett betatest, men vi kontrollerade att vi hade fått ihop maskinerna. En av de tre substanser som vi identiﬁerade med vår metod upptäckte vi senare redan var i kliniska försök mot ALS, så det visade att metoden fungerar för att hitta användbara substanser. För oss var det betryggande eftersom det visade att vi är på rätt väg, säger han.

Även om försöket var speciﬁkt inriktat på celler från patienter med mutation i C9ORF72-genen, menar Oscar Fernandez-Capetillo att det kan ha betydelse för ﬂer patienter.

– Med undantag från mutationerna i SOD1 verkar resten av mutationerna påverka motorneuronen på ett likartat sätt genom att reglera vårt RNA. Det är bra nyheter för patienterna. Det innebär att det ﬁnns ett hopp att vi ska kunna hitta en lösning som kan fungera för många patienter, säger han.

Nästa steg blir att använda metoden för att screena betydligt ﬂer substanser för att hitta bättre kandidater. Med tanke på att dagens behandling visat en ökad överlevnad på tre månader så spänner Oscar Fernandez-Capetillo sin båge ordentligt.

– Vårt långsiktiga mål är att hitta helt nya substanser som kan ha en ordentlig eﬀekt på sjukdomen. För det ska ha någon betydelse måste en ny substans ge åratal i förlängt liv. Om inte är det i mina ögon inte en medicin, säger han.

Oscar Fernandez-Capetillo tror också att det kan gå relativt fort att hitta nya behandlingar, men han vill inte precisera hur fort.

– Under lång tid hade vi bara indirekta bevis som var ganska luddiga. Nu vet vi mer om vad som är felet. Om man sätter ihop det med den fantastiska utvecklingen kring teknologin att utveckla läkemedel så tror jag att det bara är en tidsfråga tills vi har en bra behandling av ALS, säger han.

För de ﬂesta av dagens ALS-patienter kommer dock den behandling som Oscar Fernandez-Capetillo ser framför sig med stor sannolikhet att komma för sent. Det är tuﬀt, medger han, men han har ändå en lindrande tanke som kan skänka dagens drabbade en viss tröst.

– Förhoppningsvis kommer deras barn inte att behöva gå igenom vad de har gått igenom. Jag är mycket optimistisk att det kommer att ﬁnnas eﬀektiva behandlingar för nästa generation, säger han.

ALS i korthet

Amyotrofisk lateral skleros. ALS är en dödlig nervsjukdom som gör att nervsignaleringen till musklerna successivt förstörs.

Motorneuron. Nervcellerna som styr musklerna kallas motorneuron. De består av tre huvudsakliga delar; cellkropp, dendriter och axon och vid ALS kan det vara fel på alla tre.

Cellkropp. Här finns kärnan där många processer kan vara fel vid ALS.

Dendriter. Tar emot budskap från hjärnan eller från ett annat motorneuron.

Axon. Överför budskap till nytt motorneuron eller till muskel.

Musklerna förstörs. När signalerna från motorneuronen skadas förstörs musklerna successivt och dess funktion upphör.

Patienten dör. Oftast slutar livet på grund av att andningsmuskulaturen ger upp och patienten slutar andas.