Lars Tjernbergs forskargrupp

Vår forskning fokuserar på att utveckla små molekyler som modulerar protein-proteininteraktioner för att främja utvecklingen av nya behandlingar mot Alzheimers sjukdom, med särskilt fokus på att stimulera nedbrytningen av patologiskt tau. Vårt tvärvetenskapliga team kombinerar expertis inom beräkningskemi och läkemedelskemi, cell- och molekylärbiologi, primära neuronala modeller och djurmodeller, beteendeneurovetenskap, farmakokinetik, avbildning och bioinformatik. Genom att integrera mekanistiska studier, design och screening av substanser samt experimentell utvärdering i cell- och djurmodeller strävar vi efter att förstå hur patologiska proteiner bryts ned selektivt och att omsätta denna kunskap i utvecklingen av riktade proteinnedbrytare för behandling av Alzheimers sjukdom.

(1) Utveckling av proteolysmålinriktade chimärer (PROTACs)

Vi utvecklar PROTACs som rekryterar E3-ubikvitinligaser till patologiskt tau och främjar dess selektiva nedbrytning. Genom att kombinera beräkningsbaserade prediktioner, substanssyntes, bindningsstudier och utvärdering i cell- och djurmodeller strävar vi efter att utveckla hjärnpenetrerande, tauinriktade PROTACs som potentiella behandlingar mot Alzheimers sjukdom.

(2) Utveckling av specifika ligander som binder hyperfosforylerat tau (pTau)

Vi utvecklar hjärnpenetrerande småmolekylära ligander som selektivt binder till hyperfosforylerat tau (pTau) framför omodifierat tau. Genom att kombinera proteinproduktion, strukturanalys, farmakoforkartläggning, substansscreening, bestämning av bindningsaffinitet och optimering av initiala träffar identifierar och vidareutvecklar vi lovande pTau-bindare. Dessa ligander kan exempelvis fungera som viktiga byggstenar i PROTACs som främjar selektiv nedbrytning av tidigt patologiskt tau vid Alzheimers sjukdom.

(3) Utveckling av molekylära lim

Vi utvecklar molekylära lim som stabiliserar eller inducerar interaktioner mellan pTau och E3-ubikvitinligaser. Vår forskning kombinerar högkapacitetsscreening med cell- och pärlbaserade plattformar, strukturanalys, strukturbaserad rationell design, biofysikaliska analyser samt sjukdomsrelevanta cell- och djurmodeller för att identifiera små molekyler som motverkar tidig taupatologi.

(4) Utforskning av tauinriktade E3-ligaser

Vi utforskar nya tauinriktade E3-ligaser med hjärn-, neuron- eller sjukdomsspecifika uttrycksprofiler. Genom att kombinera proteomik, bioinformatik samt biokemiska och cellbaserade studier strävar vi efter att identifiera tauinriktade E3-ligaser, karakterisera deras interaktioner med patologiskt tau och fastställa hur dessa processer förändras vid sjukdom. Detta kommer att identifiera nya E3-ligaser för proteinnedbrytning som är relevanta för det centrala nervsystemet och som kan rekryteras farmakologiskt av nästa generations proteinnedbrytare, vilket förbättrar specificiteten och minskar risken för systemiska biverkningar.