Stora förhoppningar på små bubblor

Exosomer är små bubblor som fungerar som en avancerad kommunikationsväg mellan celler. Men de kan också utnyttjas till behandling och användningsområdena är många.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i tidningen Medicinsk Vetenskap nr 1/2021. 

Från att ha betraktats som cellernas avfall när de först upptäcktes på 1980-talet har exosomer det senaste 5–10 åren blivit ett hett forskningsfält. Det handlar om cirka 100 nanometer små sfärer som utsöndras ifrån cellerna. 

Porträttbild på Susanne Gabrielsson
Susanne Gabrielsson, Foto: Stefan Zimmerman

– Vi brukar likna dem vid små membranbubblor som skickas ut ur cellen. De är som små miniceller. De är uppbyggda på liknande sätt som celler och har till viss del ett liknande innehåll, men de har ingen cellkärna och de kan inte föröka sig, så de är inte levande, säger Susanne Gabrielsson, professor i immunologi vid institutionen för medicin vid Karolinska Institutet i Solna. 

Hon är en av veteranerna i detta unga forskningsfält. Hon började intressera sig för exosomer redan för över 20 år sedan. 

– Efter att jag doktorerat i slutet av 1990-talet forskade jag vid Institut Curie i Paris i ett par år. Då hade de precis börjat jobba med exosomer inom cancerområdet och jag lärde mig att jobba med exosomerna. När jag sedan kom tillbaka till Sverige så började jag att titta på exosomer och allergier och upptäckte bland annat att de fanns i bröstmjölk och lungsköljvätska. Vid den tiden kom det kanske en vetenskaplig artikel om exosomer varannan månad, nu kommer det över 300 varje månad, säger hon. 

De små membranbubblorna är inte avfall, som man trodde i början, i stället är de bärare av olika signalmolekyler som gör det möjligt för celler att kommunicera med varandra på ett ganska avancerat sätt. 

– Jag brukar likna dem vid ett mejl eller ett brev som kan ha adresslapp, avsändare och information. Exosomerna förmedlar informationen mellan celler. Vissa är lite mer specifikt riktade mot en annan cell medan andra bara tas upp slumpmässigt. Och sedan har de ett innehåll som kan fungera antingen som en farosignal och tala om för andra celler, till exempel immunförsvaret att det behöver aktiveras eller tvärtom säga att allt är lugnt. Sedan kan de också ha en avsändare så att man ser vilken cell de kommer ifrån och hur den cellen mår, säger Susanne Gabrielsson. 

Komplexa budskap

Eftersom exosomerna kan bära på många olika molekyler kan de också överföra betydligt mer komplexa budskap än vanliga signalsubstanser som cytokiner eller serotonin. 

– Exosomerna är hela paket med flera signalproteiner som skickas ut så de kan ha ett mer specifikt budskap. De kan till exempel förmedla att en cell bara ska binda till makrofager eller T-celler och när den gjort det ska den leverera en särskild signal. Det vi forskar på är att försöka förstå hur det här fungerar och vilka delar av dem som behövs för att förmedla budskapet, säger Susanne Gabrielsson. 

Exosomer är alltså en nyupptäckt kommunikationsväg mellan cellerna och Susanne Gabrielsson menar att det verkligen är en ögonöppnare för förståelsen av kroppens kommunikation. 

Image envisioning exosomes in blue and red.
Exosomer. Foto: N/A

– Det blir som en ny dimension. Det kände jag när jag först började att nu måste vi titta på hur det fungerar i den här sjukdomen, och i den, och i den, säger hon. 

Hon menar att det finns en stor potential för hur exosomer kan användas i framtidens sjukvård. Det handlar då om att använda dem som allt ifrån diagnostiska verktyg, behandlingar, transportörer av läkemedel till vacciner. En del är redan verklighet. 

– Det finns redan tester som är godkända i USA där man tittar på exosomer i blodprov och då kan se om en person har cancer eller inte, säger hon. 

Man har nyligen upptäckt att effekten av behandling med stamceller kan uppnås genom att isolera stamcellernas exosomer och ge dem i stället. Något som underlättar och förenklar den ganska komplicerade och dyra behandlingen avsevärt. Exosomer är relativt okänsliga, de kan till exempel frysas ner till minus 80 grader och hanteras ganska ovarsamt utan att ta skada. De verkar dessutom inte generera något immunsvar mellan olika individer.

Det är alltså möjligt att ta exosomer från en individ och ge dem till en annan individ utan att man får någon avstötningsreaktion. I djurförsök har man visat att det går att ta exosomer från en art och ge till en annan art utan problem. Till och med finns det forskning som visar att det går att få terapeutisk effekt i djurmodeller med exosomer från frukter som vindruvor och citron. 

Förstärker inflammationen

I sin forskning fokuserar Susanne Gabrielsson nu på lungsjukdomar samt cancer. Där kan exosomerna antingen vara en del av problemet eller en del av lösningen. 

– Vid de inflammatoriska lungsjukdomarna har man för mycket inflammation och då kan de här inflammatoriska cellerna skicka ut exosomer med signaler som förstärker inflammationen. Exosomer ifrån cancerceller dämpar istället immunförsvaret och lurar därmed immunförsvaret att inte reagera mot cancercellerna när de egentligen borde angripa cancern, säger hon. 

– Men vi försöker använda immuncellernas egna exosomer för att stimulera immunförsvaret att angripa cancercellerna specifikt. Dessa exosomer innehåller redan immunstimulerande molekyler, och sedan kan de bestyckas ytterligare för att rikta och optimera ett immunsvar som ett terapeutiskt cancervaccin, säger Susanne Gabrielsson. 

Hon berättar också att det finns forskning som tyder på att exosomer från cancerceller även styr var cancerns metastaser hamnar. 

– Om man sprutar in bröstcancerceller tillsammans med exosomer från prostatacancer i djur, så börjar bröstcancercellerna metastasera som en prostatacancer. Det visar att det är exosomerna som avgör i vilket organ de hamnar. Om man då skulle kunna stänga av produktionen av exosomer i cancercellerna skulle de få svårare att metastasera och man skulle kunna stoppa eller försvåra metastaseringen, säger hon. 

Porträttbild på Samir Andaloussi.
Samir Andaloussi. Foto: Ulf Sirborn

Samir EL Andaloussi är forskare vid institutionen för laboratoriemedicin vid Karolinska Institutet. Han började intressera sig för exosomer när han var några år i Oxford efter att han doktorerat för drygt tio år sedan. Han har en forskargrupp på närmare 30 personer och har även startat ett biotechföretag i Oxford tillsammans med två tidigare kollegor som nu har 140 anställda. Nyligen fick han europeiska forskningsrådets konsolideringsanslag för 2020 på två miljoner euro för att utveckla användningen av exosomer. 

I en artikel publicerad 2019 skrev han att extracellulära vesiklar, det vill säga sfäriska behållare som frisätts från cellerna, som exempelvis exosomer, kommer att bli den medicinska behandlingens nästa stora genombrott. 

– Den tron har blivit starkare sedan vi skrev det där, säger han. 

Metodiskt från grunden

Samir EL Andaloussi och hans forskargrupp har de senaste tio åren angripit exosomerna metodiskt från grunden. De började med att ta fram ett bättre sätt att utvinna exosomer från celler. Sedan har de ett pågående arbete för att förbättra metoderna för att ladda exosomerna med önskat innehåll liksom att få dem att frisätta innehållet mer effektivt i mottagarcellen. Men de har även studerat hur exosomerna fungerar i kroppen. 

– Vi har jobbat mycket med grundläggande frågor som var hamnar exosomerna i kroppen efter att vi injicerat dem? Istället för att utgå ifrån att vi vill behandla vissa sjukdomar har vi undersökt till vilka organ de söker sig för att veta vilka sjukdomar det är idé att satsa på, säger han. 

Fakta: Så funkar exosomer 

Exosomerna bildas inne i cellerna. De släpps ut i blodcirkulationen och når andra celler till vilka de överför sitt budskap. Det kan bland annat göras via receptorer och ligander på utsidan eller genom att de tas in i cellen och förmedlar sitt innehåll. 

En runt 100 nanometer stor membranbubbla som kan förmedla information mellan cellerna. Inuti kan de bära signalmolekyler och RNA/DNA, utanpå kan de bland annat ha olika molekyler som receptorer och ligander. 

Nästa steg var att utveckla sätt för att montera målstyrande protein på ytan av exosomerna. Det handlar dock inte om att göra exosomerna till aktivt målsökande robotar. 

– Nej, de cirkulerar passivt i blodflödet. Men tack vare ytproteinerna har de en ökad sannolikhet att binda till en receptor på en mottagarcell. Man ökar på så vis chansen att nå det organ man önskar, säger Samir EL Andaloussi. 

Men hans forskargrupp har utvecklat målstyrningen ytterligare. 

– Resultaten är inte publicerade än, men vi har utvecklat en metod där vi väldigt enkelt kan länka vilken antikropp som helst till ytan av exosomerna. På det sättet kan vi både få målstyrning när antikroppen känner igen en receptor, men antikroppen kan även i sig vara en behandling, till exempel inom cancerområdet. Sedan kan man dessutom ladda in ett läkemedel i exosomen, säger han. 

Nästa användningsområde

Det är också nästa användningsområde för exosomerna. Att använda dem som biologiska nanotransportörer av läkemedel. Flera framgångsrika försök har gjorts där cytostatika har laddats in i exosomer som sedan målstyrs till cancercellerna och på så vis minskar risken för biverkningar i och med att cellgifterna i högre utsträckning hamnar i cancercellerna. 

– Vi har väldigt fina data i en melanom-modell där vi har laddat in cancermedlet doxirubicin i exosomer med antikroppsstyrning på ytan och då får vi en kraftigt reducerad tumörtillväxt, säger Samir EL Andaloussi. 

Men att utveckla cancerbehandlingar är inte målet för hans forskning.  

– Jag vill utveckla ett koncept som vi kallar för in situ-engineering. Det innebär att vi med genterapi programmerar om cellerna i till exempel levern att tillverka den terapi vi vill ge som behandling, packa den i exosomer och utsöndra den. På så vis använder vi levern i några dagar som en läkemedelsfabrik för att få frisättning av exosomer som innehåller terapin som sedan riktas till andra vävnader, säger han. 

Även om det låter lite som science fiction har metoden fungerat i preliminära försök, men det är långt kvar innan det kan testas på människa. 

Forskningsgrupper i hela världen jobbar nu intensivt med att utveckla behandlingar med exosomer. Samir EL Andaloussi menar att den första exosom-behandlingen kan finnas tillgänglig i sjukvården relativt snart. 

– Förhoppningsvis inom tre till fem år, säger han. 

Fakta: Exosomer har många möjliga användningsområden 

Tänkbara medicinska användningsområden för exosomer: 

  • Biomarkörer. Eftersom exosomer har en avsändaradress kan de användas för att diagnostisera sjukdomar som cancer. Test finns redan godkända i USA. 
  • Immunterapi. Genom att använda exosomernas egna immunpåverkande effekt eller att fästa immunpåverkande signalmolekyler på ytan kan exosomer användas i immunterapi. 
  • Läkemedelstransportör. Exosomer testas som biologiska nanotransportörer av läkemedel. De kan då även förses med receptorer eller ligander som gör att de målstyrs till vissa celler. Till exempel är det möjligt att leverera cytostatika till cancerceller. 
  • Genterapi. Det går även att fylla exosomer med DNA eller RNA som kan användas till att förändra genetiken i mottagarcellerna. 
  • Vaccin. På samma sätt som vissa covid-19-vaccin innehåller mRNA kan exosomer bära på mRNA och fungera som vaccin. Eftersom mRNA:t skyddas inuti exosomen behöver man sannolikt inte frysa ner dem till minus 80 som vissa nuvarande vaccin. 
  • Läkemedelsfabriker i kroppen. Genom att antingen implantera modifierade celler eller genetiskt modifiera befintliga celler att producera exosomer innehållande den behandling man vill ge hoppas man få kroppen att bli sin egen läkemedelsfabrik. Tanken är att den själv sedan ska utsöndra exosomer med behandlingen i. 

Källor: Susanne Gabrielsson, Samir EL Andaloussi, OPB Wiklander et al. Advances in therapeutic applications of extracellular vesicles. Sci Transl Med. 2019 May 15; 11(492). 

Mer läsning