Prostatacancer: Jakten på säkra svar
Flera forskare menar att screening kan minska dödligheten i prostatacancer, men hittills har de diagnostiska metoderna varit för dåliga. Forskarna arbetar för att kunna ställa säkrare diagnos, bland annat med hjälp av artificiell intelligens.
Text: Fredrik Hedlund. Illustrationer: Amanda Berglund.
Först publicerad i Medicinsk Vetenskap nummer 3, 2019.
Prostatacancer är den vanligaste cancerformen i Sverige. Cirka 10 000 män får varje år diagnosen att jämföra med de omkring 8 000 bröstcancerdiagnoser som ställs varje år. Tittar man på dödligheten blir skillnaden ännu större. Strax över 1 400 kvinnor avled i bröstcancer under 2017 medan det var cirka 2 350 män som dog i prostatacancer samma år.
Det är svårt att förebygga prostatacancer, den främsta kända riskfaktorn är ålder. Det finns en del belägg för en viss ärftlighet då sjukdomen är vanligare i vissa familjer, men det kan eventuellt förklaras av en ökad benägenhet att testa sig bland de med en nära släkting som drabbats av prostatacancer.
I studier har det dock visat sig att risken varierar ganska mycket mellan olika befolkningsgrupper där afro-amerikaner har den högsta risken, vita i USA och Europa har en medelrisk och asiater, särskilt japaner, har den lägsta. Att omgivning och livsstil ändå spelar en roll har visats i studier av japanska immigranter som kommer till USA där den initialt låga risken successiv stiger hos den första och andra generationen japaner som föds i USA. Men det är, trots det, i princip omöjligt att påverka risken för prostatacancer med sin livsstil.
Forskning på kostens betydelse
Forskarna har inte på något övertygande sätt kunnat visa vad man ska göra. Det har gjorts en del forskning på kostens betydelse där främst tomater, sojabönor, linfrö, råg, grönt te och granatäpplejuice har föreslagits ha en viss skyddande effekt, men resultaten är allt annat än tydliga. Ett högt intag av mejerivaror och multivitamintabletter verkar kunna öka risken medan det för fett i maten, särskilt för animaliskt fett, finns ganska många studier som pekar på en förhöjd risk samtidigt som det finns ungefär lika många studier som inte kan visa någon riskökning alls, vilket gör tolkningarna svåra.
– Vi kan inte äta bättre, springa mer eller röka mindre. Det finns inga riskfaktorer som vi kan påverka. Dessutom finns det inga symtom förrän cancern har spridit sig, säger Henrik Grönberg, professor i cancerepidemiologi vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet samt överläkare och ansvarig för Prostatacancercentrum vid S:t Görans sjukhus i Stockholm.
Det enda stättet att minska risken att dö i prostatacancer är därför att hitta tumören så tidigt att den kan behandlas. Eftersom tumören inte ger några symtom förrän det är för sent är det som upplagt för allmän screening, likt den mammografi som görs för att tidigt hitta bröstcancer. Men det har ännu inte införts i Sverige – eftersom diagnostiken är för dålig.
Sedan mitten av 1990-talet har det varit möjligt att göra ett så kallat PSA-prov där man mäter halten prostataspecifikt antigen, PSA, i blodet. Problemet är att PSA-värdet inte är särskilt specifikt för prostatacancer och testningen resulterar i ett antal problem (se separat artikel, sidan 43). Ett problem är överdiagnostisering.
– Ungefär en tredjedel av alla som idag får en prostatacancerdiagnos får den i onödan, säger Henrik Grönberg.
Det innebär ett cancerbesked med all den oro det för med sig, men det innebär också att ett beslut om eventuell behandling måste fattas. Vid prostatacancer som inte har spritt sig är behandlingsalternativen antingen att operera ut prostatakörteln eller att stråla ihjäl tumören. Båda behandlingarna är effektiva, men har en ganska hög risk att även leda till biverkningar som inkontinens och/eller impotens. Om PSA-testet leder till en diagnos i onödan är också behandlingen och alla biverkningar i onödan. Men det är inte det enda problemet.
– Med dagens diagnostik missar vi säkert också 30-40 procent av de som har en prostatacancer som skulle behöva behandlas. Många pratar om överdiagnostiken, men underdiagnostiken är ett lika stort problem, säger Henrik Grönberg.
Priset i form av biverkningar
Dagens diagnostik för prostatacancer är alltså inte tillräckligt bra. Det är därför Socialstyrelsen upprepade gånger har sagt nej till att införa en allmän screening för prostatacancer. Senast i höstas hade de frågan uppe på sitt bord och sa återigen nej trots att det är visat att en allmän screening skulle rädda liv – priset i form av biverkningar är fortfarande för högt.
Men myndigheten har fått kritik för sitt ställningstagande och många menar att de har en för snäv syn på frågeställningen.
– När Socialstyrelsen sa nej till screening så var frågeställningen om screening är bättre än inte screening. Men det är inte en relevant jämförelse eftersom det redan pågår en slags oorganiserad masscreening. I Stockholm har omkring hälften av alla 70-åringar testat sig de senaste två åren, säger Olof Akre, professor i urologi vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet och överläkare och chef för prostatacancerflödet vid Karolinska universitetssjukhuset.
Han berättar att det tas en stor mängd PSA-prov i Sverige, men dagens PSA-prov tas på ett sätt som är allt annat än optimalt. Många testas som inte behöver medan andra som skulle kunna ha nytta av ett PSA-prov inte får det eftersom de inte efterfrågar det. I flera regioner, bland annat Stockholm, förbereds nu istället för organiserad prostatacancertestning där män i rätt ålder kommer att få information om testet, bjudas in att testa sig på ett strukturerat sätt, men sedan själva får bestämma om de vill komma eller inte. En utveckling som han stödjer.
– Ett organiserat testningsprogram skulle strukturera upp testningen så att det blir ordning i handläggningen. Det kommer att öka nyttan och kostnadseffektiviteten, men också minska skadan av testning, säger Olof Akre.
Tillräckligt bra
Samtidigt pågår det en hel del arbete för att komma fram till en diagnostisk metod som är tillräckligt bra för att införa en allmän screening. Henrik Grönberg har utvecklat testet Stockholm 3 som är ett blodprov som utöver PSA även mäter ytterligare markörer, både andra proteiner och genetiska markörer. I en stor studie omfattande närmare 60 000 män kunde han redan 2015 visa att det nya testet kunde minska det totala antalet vävnadsprov med 32 procent och antalet vävnadsprov som saknade cancer, och alltså togs i onödan, med 44 procent.
Samma år startade studien Göteborg 2 där man bjuder in 40 000 män i Västsverige och kombinerar PSA-prov med en magnetkameraundersökning av prostatan för att styra vävnadsprovtagningen på ett bättre sätt än vad som görs idag. Syftet är att minska både överdiagnostiseringen och underdiagnostiseringen. Vissa resultat väntas komma nästa år, men det slutliga resultatet väntas inte förrän år 2035.
En liknande studie är även igång med Stockholm 3-testet där 25 000 män bjuds in till en kombination av Stockholm 3-testet och magnetkamerastyrd vävnadsprovtagning kallad Sthlm3MRI. I en mindre studie på drygt 500 patienter, som publicerades i Läkartidningen förra året, såg Henrik Grönberg och hans forskargrupp att kombinationen fungerar och minskar det totala antalet biopsier som behöver tas samtidigt som fler män med behandlingskrävande prostatacancer hittades.
Den stora studien leds av Tobias Nordström, forskare vid institutionen för kliniska vetenskaper, Karolinska Institutet och överläkare på Danderyds sjukhus. Och syftet är att nå fram till ett screeningbeslut.
– Vår målsättning är att minst lika många män med behandlingskrävande cancer ska upptäckas med den nya metoden jämfört med den gamla och att vi samtidigt kan bespara män från riskfyllda utredningar och onödiga diagnoser. Förhoppningen är att med den här studien erbjuda evidens så att Socialstyrelsen ska kunna ta ställning till om det är av värde att införa screening, säger han.
Resultatet väntas redan nästa år. Och Socialstyrelsen har flaggat för att de kommer att ta upp frågan igen när det finns nya data att ta ställning till så det är inte omöjligt att ett beslut om screening mot prostatacancer ligger ganska nära i tiden.
Enligt Henrik Grönberg finns det dock redan data som visar hur det kommer att gå. Hälsoregionen i Stavanger i Norge gick för två år sedan över från PSA-prov till Stockholm 3-testet. Där har man redan använt magnetkamera för att styra vävnadsprovtagningen i fem år så de kan visa vad som händer när PSA-provet byts mot Stockholm 3-testet, allt annat lika.
– Det var mycket mer dramatiska effekter än vad de hade trott. De hittade ungefär dubbelt så många kliniskt signifikanta cancrar och minskade antalet små snälla tumörer med 30-40 procent, säger han.
Okunnig kritik
Vissa menar att Henrik Grönberg är extra positiv till Stockholm 3-testet eftersom han som upphovsman till testet har flera patent på det, men det tycker han är en okunnig kritik.
– Det är så systemet fungerar. Vi måste ta patent för att det överhuvudtaget ska kunna bli en produkt. Det är en viktig del i det uppdrag som vi har som forskare att kommersialisera våra upptäckter så att de kommer patienterna till nytta. Sedan får andra bedöma vetenskapen, om det är bra eller inte. Men siffrorna är så tydliga och kommer även från andra forskare än mig så jag känner mig ganska trygg i det, säger han.
Även steget efter blodprov och vävnadsprov behöver förbättras för att öka säkerheten i diagnoserna. Bedömningen av vävnadsproven, eller biopsierna, som görs av speciella patologer har visats ha ganska stor variation mellan olika patologer och till och med för samma patolog vid olika tillfällen.
– Det är ett problem att det finns ett visst mått av subjektivitet i bedömningarna både när det gäller diagnostiken och graderingen av prostatacancerns allvarlighetsgrad, säger Lars Egevad, professor i patologi vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset.
Han har bland annat skrivit de två senaste upplagorna av WHO-klassifikationen för prostatacancerpatologi och är förstaförfattare på internationella riktlinjer kring hur vävnadsprov ska tolkas.
Han har engagerat sig mycket i frågan om den stora variationen i patologernas bedömningar. Han har bland annat satt upp en internationell bilddatabas på internet där ett 20-tal av de mest framstående patologerna i världen har lagt upp biopsibilder och var för sig graderat dem utan vetskap om hur andra har bedömt dem. Bilderna var från början dolda för alla utom de deltagande patologerna, först när de hade nått en konsensus i sin bedömning blev bilderna publika.
– Tanken är dels att standardisera graderingen av prostatacancer och dels att använda bilddatabasen vid utbildning av nya patologer. Det går nu att gå in och testa sig själv och det har använts av ett mycket stort antal patologer i världen, säger han.
Men de expertbedömda bilderna tillsammans med de över 80 000 biopsier som blev resultatet av Stockholm 3-studien, där Lars Egevad själv bedömde samtliga prov, har även kommit till nytta på annat sätt.
Tillsammans med en forskargrupp under ledning av Martin Eklund, docent i biostatistik vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet har Lars Egevad använt materialet för att träna upp en AI, artificiell intelligens.
– Utvecklingen av AI-tekniken har gått väldigt fort de senaste åren i synnerhet när det gäller bild och mönster-igenkänning. De viktigaste orsakerna är att det har kommit allt kraftfullare datorer under de senaste 5-7 åren och att det finns mer tillgänglig data att träna AI-systemen på. Det har vi använt för att skapa en AI som kan läsa av biopsier från män som testas för prostatacancer, säger Martin Eklund.
Och i utvärderingar har maskinen visat att den fungerar förvånansvärt bra.
– När det gäller gradering av prostatacancerns allvarlighet ligger AI:n i samma spann som de internationella experterna, vilket är oerhört imponerande, och när det gäller diagnostiken, att avgöra om det är cancer eller inte, är AI:n alldeles sanslöst bra, säger Lars Egevad.
Lång väg dit
Den artificiella intelligensen är fortfarande under utvärdering i studier, men planeras att sättas in i kliniskt bruk redan i början av nästa år. Men Lars Egevad vill tona ned de värsta science fiction-associationerna direkt.
– Ibland lyfts det fram att artificiell intelligens ska ta över diagnostiken och helt ersätta den mänskliga inblandningen och det är väl möjligt att något sådant kan komma någon gång, men man måste ha klart för sig att det är en väldigt lång väg dit, säger han.
Istället är tanken att låta AI:n selektera fram de bilder som kan innehålla cancer och sortera bort de som säkert inte har cancer.
– Man får då ett säkerhetssystem, lite som de som finns i bilar där man får varningar och hjälp, men det är fortfarande föraren som kör. Det blir ett säkerhetssystem för att hjälpa patologen att inte missa förändringar. Då kan man få en väldigt hög nivå av säkerhet och i princip inte behöva missa några cancerfall, säger han.
I Martin Eklund och Lars Egevads AI-projekt har de tränat den artificiella intelligensen mot patologernas bedömningar. Sådana algoritmer kan möjliggöra kvalitetssäkring och effektivisering, men aldrig bli bättre än den bästa patologen.
Olof Akre driver en studie där han använder data från det nationella prostataregistret som startade 1998. Han har tillsammans med sin forskargrupp plockat ut 2 200 män som har avlidit i prostatacancer och matchat dem med lika många patienter som inte avlidit och håller nu på att analysera om deras vävnadsprover. Tanken är sedan att låta en artificiell intelligens tränas på att känna igen patologimönster för tumörer hos de som avlidit och de som inte gjort det och förhoppningsvis se något nytt.
– Om man tränar AI:n mot död istället för mot patologens bedömning kan man hitta och kvantifiera morfologiska mönster som den mänskliga hjärnan inte upptäcker och då kan man förhoppningsvis prognostisera ännu bättre än idag, säger han.
Något som också måste göras innan det går att införa någon typ av screening är att höja kunskapsnivån om prostatacancer i befolkningen. Det menar Yvonne Brandberg, psykolog och professor i vårdvetenskap med fokus mot onkologi vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet. Hon och hennes forskargrupp gjorde en studie av de män som bjöds in att delta i Henrik Grönbergs första Stockholm 3-studie. De skickade ut ett frågeformulär till 10 000 män tre månader innan de blev inbjudna till ett Stockholm 3-test och undersökte sedan skillnaderna mellan de som accepterade inbjudan och de som inte gjorde det.
– Det vi kunde se var att de som inte kom och gjorde testet hade mindre oro, sämre hälsa och mindre kunskap. Vi tror att det kan vara en socioekonomisk fråga, vet man mer så oroar man sig också mer, säger Yvonne Brandberg.
Men hon framhåller att det fanns en stor okunskap om prostatacancer i båda grupperna.
– Färre än hälften svarade rätt på de frågor vi ställde om prostatacancer i båda grupperna.
Och det var inga svåra frågor, säger hon.
Känna till konsekvenserna
Hon menar att innan man fattar beslut om att testa sig så måste man vara fullt informerad och känna till konsekvenserna vid olika utfall.
– De allra flesta testar sig för att få veta att allt är bra. Man har inte förberett sig på att man kan få en cancerdiagnos, säger hon.
I sin roll som psykolog har hon många gånger mött män som beskriver beskedet om att de har prostatacancer som en chockartad upplevelse.
– Först tänker man ”Det här händer inte mig” sedan är ordet ”cancer” det enda man hör och det är detsamma som döden. Många beskriver det som att de fick en smäll som de inte var beredda på, det flesta tror ju inte att det ska drabba dem, säger hon.
Efter det hamnar man lätt i ett slags kaos och det är alltså då man förväntas fatta avgörande beslut om man ska genomgå behandling eller inte, vilket inte är så lätt. Därför är det viktigt att ha satt sig in i frågeställningarna och tänkt igenom hur man vill göra innan man låter testa sig, menar hon.
Mycket forskning som görs nu syftar till att förbättra diagnostiken av prostatacancer för att möjliggöra en organiserad eller allmän screening. Men det pågår också en hel del forskning för att förbättra behandlingen när en diagnos väl är ställd.
– Prostatacancer har legat långt efter andra cancerformer och därför finns det fortfarande mycket tyckande när det gäller valet av behandling. Ett bra exempel är valet av strålning eller kirurgi. Istället för att kombinera dessa som man gör inom många cancerformer så får patienterna ofta antingen det ena eller det andra, säger Olof Akre.
Han driver sedan 2014 en stor studie vid 23 centra i hela Skandinavien som har ambitionen att visa om det är kirurgi, strålning eller kombinationen som är den bästa behandlingen vid lokalt avancerad prostatacancer. Hittills är 550 patienter inkluderade av de totalt 1 200 som planeras. Tyvärr kommer de slutgiltiga resultaten att dröja ända till år 2032.
– Ska man svara på vilken behandling man överlever bäst på vid prostatacancer så måste man ha en lång uppföljning. Cancern är oftast så långsam i sin tillväxt så det går inte att göra en snabb studie av det. Men vi tittar ju också på livskvalitet och de siffrorna har vi ett till två år efter genomförd behandling så vi kommer att kunna jämföra biverkningarna av behandlingarna mycket tidigare, säger han.
Den allvarligaste formen av prostatacancer är när cancern har tagit sig ur prostatan och spridit sig i kroppen, metastaserat.
– Cirka 2 500 män får diagnosen metastaserande prostatacancer varje år. Dessa män kommer tyvärr att dö med sin sjukdom, ingen blir frisk idag. Förloppet kan dock i vissa fall vara långsamt, och ganska många män lever med sjukdomen så pass länge att de hinner dö av någon annan orsak, säger Johan Lindberg, senior forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.
Hormonbehandling i några år
Det går att bromsa cancern med hormonbehandling i några år, men sedan börjar den växa igen. Då finns det fortfarande några ganska dyra läkemedel kvar att testa. En patient hinner normalt få några ytterligare behandlingar, men färre än hälften av patienterna svarar bra vid varje nytt behandlingsförsök, resten får bara biverkningar.
Johan Lindberg driver därför en studie där han i vanliga blodprov försöker hitta biomarkörssignaturer i cirkulerande tumör-DNA som kan förutsäga vilka patienter som kommer att svara och inte. Studien har en så kallad adaptiv design vilket innebär att styrningen till olika behandlingar kommer att förändras under studiens gång beroende på hur det går för patienterna.
– Studien lär sig av tidigare utfall för att så snabbt som möjligt hitta fungerande kombinationer av biomarkörer och behandlingar, säger Johan Lindberg.
Dessutom kommer det gå att inkludera nya behandlingar som är på gång och jämföra dem med befintliga.
Det bästa en medelålders man kan göra i nuläget är att lära sig mer om prostatacancer och de test som finns. Förr eller senare kommer kunskapen komma till användning.
– Du har en möjlighet att minska din risk att dö i prostatacancer, men det finns en kostnad kopplad till detta och du behöver fundera över om du är beredd att betala det priset, säger Olof Akre.