Allt fler med ovanliga sjukdomar får en diagnos

På bara några år har forskarna fått verktyg som gör att de kan diagnostisera en stor mängd sjukdomar som tidigare förblev okända. Nu är förhoppningen att denna diagnostiska revolution också ska leda till nya behandlingar.

Just nu pågår en diagnostisk revolution bland de sällsynta sjukdomarna där Sverige ligger långt fram i utvecklingen. På bara några år har det skett en enorm utveckling inom området genetisk diagnostik. Sedan 2015 är Stockholms läns landsting först i världen med att genomföra helgenomsekvensering i klinisk verksamhet för att diagnostisera patienter med oklara sjukdomar.

Anna Wedell. Foto: Stefan Zimmerman

– Det är ett enormt tekniksprång som har skett som gör att man nu kan analysera hela människans arvsmassa. Sedan 2010 driver vi ett intensivt utvecklingsarbete tillsammans med tekniska experter vid det nationella centret Scilifelab och kliniskt verksamma experter vid Karolinska universitetssjukhuset, säger Anna Wedell, professor i medicinsk genetik vid Karolinska Institutet och överläkare och chef vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar vid Karolinska universitetssjukhuset.

Hon förklarar vad det innebär rent konkret för hennes patienter.

– Det kan vara alltifrån en patient som har gått länge utan diagnos där vi plötsligt kan förstå varför patienten är sjuk till att vi hittar en patient som håller på att bli sjuk, men där vi kan undvika ett svårt handikapp eller rädda ett liv därför att vi snabbt kan sätta in rätt behandling, säger hon.

Det är ett enormt tekniksprång som har skett som gör att man nu kan analysera hela människans arvsmassa.
Anna Wedell

Vid omhändertagandet av patienter med sällsynta diagnoser går behandling och forskning hela tiden hand i hand. Patienterna är så sällsynta att varje behandlingsframgång är ett nytt steg framåt för forskningen. Ofta måste läkarna också samarbeta över landstings- och nationsgränserna för att hitta liknande patienter och läkare med erfarenhet av den sällsynta diagnosen.

Vill ge odiagnostiserade barn en diagnos

Många sällsynta sjukdomar är ännu oupptäckta. Willefonden bildades 1999 av Helene och Mikk Cederroth, som mellan 1999 och 2002 förlorade tre barn i en okänd sjukdom. Barnen blev 16, 10 och 6 år gamla.

Fonden har som mål att alla odiagnostiserade barn ska få en diagnos.
Sedan 2014 har den, tillsammans med en forskare vid National Institutes of Health, arrangerat en rad världskongresser där experter möts och diskuterar odiagnostiserade fall.
2017 hölls kongressen i Sverige och efter det bildades Karolinska Undiagnosed Diseases Program.
I dag finns även ett internationellt nätverk, Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) med experter för odiagnostiserade sjukdomar.

Anna Nordgren, foto: Ulf Sirborn.

– Cederroths har gjort något väldigt viktigt i och med att de har fått ihop oss forskare, säger Ann Nordgren.

Ann Nordgrens specialområde är syndrom, missbildningar och utvecklingsstörningar. Hon berättar att den nya genetiska diagnostiken i ett slag har förändrat förståelsen och insikten om patienterna i hennes fält.

Hon tar barn med utvecklingsstörning som exempel. Barn som inte utvecklas normalt har tidigare klumpats ihop under paraplybegreppet utvecklingsstörning.

Några få tydliga och kända diagnoser har funnits som till exempel Downs syndrom. Men de flesta har varit av oklar orsak. Men det har nu ändrats radikalt.

– Idag finns det ungefär 1 000 kända genetiska orsaker till att man får utvecklingsstörning. Alla är unika och det är väldigt få som beror på komplikationer i samband med förlossningen. Det vanliga är att man har en genetisk förändring, säger Ann Nordgren.

Och listan över genetiska orsaker till sällsynta diagnoser växer hela tiden, berättar hon.

– 1959 kände man till en genetisk orsak, Downs syndrom, nu är den molekylära orsaken känd för långt över 5 000 diagnoser. Varje vecka kommer det nya diagnoser, säger hon.

Att nya molekylära orsaker bakom sällsynta diagnoser upptäcks innebär inte att det automatiskt går att behandla dem med läkemedel. Men att förstå den genetiska bakgrunden till en sjukdom är dels en förutsättning för att kunna börja arbetet med att hitta en specifik behandling mot den och dels finns det mycket annat som kan göras tack vare att man vet orsaken och kan samla kunskap om symtom och prognos.

– Behandling behöver ju inte alltid vara en medicin utan det kan också vara förebyggande åtgärder eller omhändertagande, säger Ann Nordgren.

Hon berättar att en exakt diagnos kan göra att individer med syndrom med cancerrisk kan räddas till livet genom kontrollprogram. Ett annat exempel är individer med Williams syndrom, som bland annat har väldigt mycket ångest på grund av sin sjukdom. Att till exempel gå till tandläkaren kan upplevas som en riktig mardröm för dem. Då kan man i detalj gå igenom med dem innan tandläkarbesöket vad som kommer att hända så känner de sig lugnare. Vid en annan sällsynt sjukdom är ett sidosymtom i vissa fall ett hjärtfel. Efter konstaterad diagnos letar man direkt efter hjärtfelet och kan åtgärda det om det påträffas.

Många av Ann Nordgrens patienter är små barn och det är också väldigt vanligt att föräldrarna oroar sig för om de ska våga skaffa fler barn. Kommer den genetiska mutationen ärvas även av nästa barn? Är den genetiska bakgrunden till sjukdomen känd kan hon ibland lugna föräldrarna med information om att det inte finns någon ökad risk för nästa barn eller om det gör det kan hon erbjuda fosterdiagnostik inför nästa graviditet. Med en känd mutation är det möjligt att erbjuda så kallad pre-implantatorisk diagnostik där man gör en provrörsbefruktning och analyserar embryot innan det sätts in i livmodern för att vara säker på att mutationen inte har förts vidare.

En lite annorlunda situation har Anna Wedell som fokuserar på medfödda metabola sjukdomar, eller ämnesomsättningssjukdomar. Dessa sjukdomar är många gånger möjliga att behandla bara man hittar dem och förstår vad som är fel.

– Ibland handlar det om en kostbehandling, man kan tillsätta något eller ta bort något, behandlingen kan också vara enzymer eller läkemedel, säger hon.

Eftersom många patienter är behandlingsbara är det extra viktigt med en snabb och effektiv diagnostik.

– Det kan vara ett akut insjuknande barn som ligger på neonatal intensivvård där man tar en massa prover och måste förstå biokemin och neurobiologin bakom, säger Anna Wedell.

Ett snabbt svar är naturligtvis allra viktigast för den aktuella patienten, men det har också betydelse för forskningen som kan komma vidare i sin förståelse av hur kroppen fungerar.

– Har vi en patient med en oklar sjukdomsbild där hjärnan inte fungerar som den ska eller att barnet går bakåt i sin utveckling och så plötsligt får vi reda på vilken gen som orsakar det. Då ger det en helt ny kunskap, vi får nya pusselbitar till hur hjärnan fungerar normalt och kan börja nysta upp biologin bakom sjukdomen, säger hon.

Både Ann Nordgren och Anna Wedell poängterar att trots att den nya gentekniken är helt avgörande för den nya diagnostiken så handlar det inte om att skicka iväg ett prov och sedan få ett svar på vad det är som är fel.

– Man får en lång lista på gener och sedan att förstå vilken av alla dessa som orsakar sjukdomen är jättesvårt. Alla människor har mutationer i många gener utan att vi blir sjuka av det, säger Ann Nordgren.

Det är här deras expertis på respektive sjukdomsområde kommer in. De måste kunna koppla andra karaktäristika i sjukdomsbilden till den muterade genen som sannolikt orsakar sjukdomen. Och detta gör de på olika vis beroende på sjukdomsområde. Där Anna Wedell tar ett blodprov och mäter ämnen som finns i för hög eller för låg halt röntgar, mäter och tittar Ann Nordgren på sina patienter och sammanställer deras olika symtom.

Hon tittar jättenoga på patientens kropp och noterar kroppsproportioner och ser om patienten har några karaktäristiska ansiktsdrag.

– Det kallas för gestalt, säger hon.

Det som kanske låter som en rest från en svunnen tid är i själva verket en helt nödvändig analys, menar Ann Nordgren.

– Om vi inte gör detta så kommer vi ingenstans med helgenomsekvensering. Vi kan många gånger se att det borde vara en viss signalväg som är drabbad bara genom patientens utseende och kliniska bild. Men i den signalvägen kan det finnas jättemånga olika gener. Då måste vi ändå göra en helgenomsekvensering för att ta reda på vilken av alla dessa gener som det handlar om, säger hon.

Men det kan faktiskt också vara tvärtom.

Och för att kunna lägga detta pussel krävs mycket information om olika patienter, något som förstås är svårt när patienterna är sällsynta. Därför har forskarna samarbeten i nätverk över världen där de genom att dela data lättare kan identifiera sjukdomarna.– Många gånger har vi gjort den här sammanställningen av symtom och förstår ändå inte vad det är. Då skickar vi prov för helgenomsekvensering och hittar vi då att det kan vara en viss gen då går vi in och läser om den, tar reda på hur andra med den här diagnosen ser ut och vad de har haft för symtom. Man lägger pussel från båda håll, både från patientens symtom och karaktäristik och från genetiska data, säger hon.

– Vi gör detta för de patienter eller föräldrar som verkligen önskar att vi gör det. De här familjerna är så angelägna om att få reda på varför de har fått ett barn som är sjukt. Vi pratar igenom detta noga, sedan får de skriva på ett samtycke om de vill, säger Ann Nordgren.

Där Ann Nordgren och Anna Wedell letar efter mutationer i enskilda gener letar forskaren Anna Lindstrand efter förändringar i hela kromosomer. Hon är specialist i klinisk genetik och docent vid Karolinska Institutet. Hon är också den andra forskningsledaren för forskargruppen Sällsynta diagnoser tillsammans med Ann Nordgren.

Samtliga våra gener är fördelade på 46 kromosomer som också kan ha förändringar som orsakar sjukdomar. Den mest kända kromosomförändringen är Downs syndrom som beror på en extra kromosom 21. Det är ett genetiskt fel som går att se med blotta ögat i ett mikroskop.

Det Anna Lindstrand nu letar efter är till exempel när en bit från en kromosom har bytt plats med en annan bit från en annan kromosom, en så kallad translokation. Eller när en DNA-molekyl har gått av på två ställen och biten emellan har vridit sig 180 grader, en så kallad inversion. Det här låter dramatiskt, men behöver inte betyda något.

– Det viktigaste är var de här brotten sitter. Är det inne i eller nära en viktig gen kan det leda till sjukdom, men sitter brotten mellan gener så kan man ha sådana här avvikelser utan att veta om det. Anna Lindstrand berättar också att stora delar av DNA-molekylen inte innehåller gener som kodar för viktiga proteiner eller annat så chansen att brotten hamnar mellan är ganska stor.

Men om brotten hamnar i en gen kan det leda till egentligen vilken typ av sjukdom som helst, beroende på vilken gen som är inblandad. Så Anna Lindstrands forskning har inte något fokus på en särskild typ av sjukdomar.

Anna Lindstrand. Foto: Rick Guidotti.

– Sedan har jag alltid haft ett intresse för sjukdomar som påverkar hjärnan. Vid större kromosomförändringar blir det ofta begåvningshandikapp, säger Anna Lindstrand.

Hon har istället en annan specialitet och det är att kunna utvärdera genetiska fynd i en zebrafiskmodell. Det handlar om att ta reda på om en muterad gen som misstänks orsaka en sjukdom verkligen gör det eller inte. Det kan hon göra genom att slå ut motsvarande gen i de befruktade fiskäggen och istället injicera den normala mänskliga genen i vissa ägg och den muterade genen i andra så kan hon följa hur fiskembryona utvecklas. Modellen bygger på att sjukdomen orsakar någon typ av missbildning som går att avläsa i fiskembryot.

En zebrafiskhona lägger flera hundra ägg i en omgång. Så jag kan i ett enda försök jämföra flera hundra individer och få statistik som visar om det är sannolikt eller inte att den här genen är sjukdomsframkallande.

– En zebrafiskhona lägger flera hundra ägg i en omgång. Så jag kan i ett enda försök jämföra flera hundra individer och få statistik som visar om det är sannolikt eller inte att den här genen är sjukdomsframkallande. Anna Lindstrand berättar att zebrafisken är ett av de djur vars gener är bäst kartlagda. Och ungefär 70 procent av de mänskliga generna finns även i fisken. Dessutom utvecklas fiskembryona väldigt snabbt.

– Bara efter 36 timmar börjar hjärtat slå och hjärnan utvecklas. Efter fem dagar finns alla stora organ på plats. Och eftersom hela utvecklingen sker utanför mammans kropp och embryona är genomskinliga så kan jag följa detta i mikroskopet, säger hon.

Det är också möjligt att använda fiskmodellen som ett första steg i att hitta nya läkemedel mot de ovanliga genetiska sjukdomarna. Genom att låta de genförändrade fiskarna bli vuxna fiskar går det att testa om tänkbara läkemedelssubstanser påverkar dem.

– Det kan hjälpa oss att hitta mekanismer som är viktiga för sällsynta sjukdomar och substanser som kan tas vidare till en musmodell, säger Anna Lindstrand.

Ett område där forskningen redan har kommit betydligt längre är de neuromuskulära sjukdomarna. Det finns flera hundra neuromuskulära sjukdomar med en ärftlig orsak, men det mesta intresset riktas nu mot två av dem – Duchennes muskeldystrofi och spinal muskelatrofi, SMA. Båda väldigt allvarliga muskelsjukdomar som gör att musklerna förtvinar och som i värsta fall leder till döden för de drabbade. Sjukdomarna beror på att olika gener är muterade vilket gör att nödvändiga protein inte bildas som de ska.

Båda sjukdomarna har nyligen fått nya läkemedel godkända av det europeiska läkemedelsverket, EMA. Läkemedlen fungera på lite olika sätt, men båda går in och rättar till läsningen av gener så att de nödvändiga proteinerna skapas i tillräcklig mängd och på så vis kan barnens muskelfunktion förbättras.

Thomas Sejersen. Foto: Rick Guidotti.

Thomas Sejersen är professor i barnneurologi vid institutionen för kvinnors och barns hälsa på Karolinska Institutet och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset. Han har forskat kring dessa sjukdomar i decennier.

– Vi hade tidigt tankar om att det skulle gå att modifiera arvsmassan på något sätt, men det tedde sig nästan som hägringar. Men de sista fem-tio åren har det skett en enorm utveckling.

Behandlingarna av Duchennes muskeldystrofi och spinal muskelatrofi kan sägas vara de första exemplen på framgångsrika terapier av sällsynta sjukdomar som angriper själva grundproblemet, mutationerna, och de kan ses som modellbehandlingar för framtiden, menar Thomas Sejersen.

– Det finns gott hopp om att de principer som man har för dem kan komma andra neuromuskulära sjukdomar till godo, och andra sällsynta sjukdomar också, säger han.

De aktuella läkemedelsbehandlingarna påverkar läsningen av generna, men de förändrar inte själva DNA-molekylen. Dessutom måste läkemedlen fyllas på för att det ska fungera i längden. Men det kan snart vara historia, berättar Thomas Sejersen.

– Det har talats om genterapi i decennier, men man har gång på gång stött på patrull. Men nu har man lyckats modifiera bärarna av generna som man vill föra in så det ser oerhört lovande ut för dessa muskelsjukdomar. I USA har man nu framgångsrikt behandlat en liten grupp barn med spinal muskelatrofi och fler studier är på gång. Ett godkännande förväntas i USA när som helst och i Europa lite senare, säger han.

Det skulle i så fall innebära en engångsbehandling som sätter in en ny fungerande gen i DNA-molekylen för gott.

Oavsett om det handlar om läkemedel eller genterapi så kommer det att bli viktigt att hitta barnen så tidigt som möjligt innan musklerna börjat förtvina. I ännu opublicerade studier är det visat att tidigt insatt behandling kan göra barnen näst intill symtomfria, berättar Thomas Sejersen. Han försöker därför få till en screening av alla svenska barn i det så kallade PKU-provet som tas på alla nyfödda.

– Det skulle vara mycket vunnet om man kunde erbjuda det som en screening och komma in så tidigt att man får den mest optimala behandlingseffekten, säger han.

Satsning på teknik en förutsättning

Det nationella centret för molekylära biovetenskaper, SciLifeLab, som startade 2010 på initiativ av regeringen är det som har gjort det möjligt för Sverige att vara världsledande när det gäller klinisk helgenomsekvensering. Centret, som är ett samarbete mellan de fyra universiteten Karolinska Institutet, KTH, Stockholms universitet och Uppsala universitet, var tidigt med att bygga upp den tekniska kompetensen som hela tiden utvecklas.

– Idag kan vi sekvensera cirka 95 procent av genomet och hitta uppemot 60 procent av de sällsynta sjukdomarna, men vår forskning och utveckling kommer göra oss allt bättre, snabbare och billigare, säger Valtteri Wirta, chef för Clinical Genomics på SciLifeLab och forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.

Så hittas sjukdomsgener

Steg 1. Blodprov
Patientens DNA-molekyler delas upp i många små fragment, ungefär 300 baspar långa.

Steg 2. Sekvensering
DNA-sekvensen i ändarna av alla fragment bestäms i en maskin. Tack vare den stora mängden fragment kommer till slut hela genomet att vara kartlagt.

Steg 3. Datoranalys
Med hjälp av kraftfulla datorer läggs fragmentens sekvenser i ordning mot ett referensgenom av människans DNA.

Steg 4. Sjukdomsjakt
Avvikelser som hittats i patientens DNA-sekvens matchas genom avancerad databassökning mot kända sjukdomar.

Steg 5. Diagnos
Kliniska genetiker och läkare tolkar data för att komma fram till vilken mutation som orsakar sjukdomen hos patienten.

Källor: Anna Lindstrand, Valtteri Wirta, scilifelab.se.