Utan försökspersoner stannar forskningen

Många studier som hon gör går ut på att utsätta människor för något smärtsamt och sedan studera hur deras smärtregleringssystem reagerar. Vid försöken används ofta ett tryck över tumnageln som smärtstimuli och aktiviteten i hjärnan studeras med en teknik som kallas funktionell magnetresonans-undersökning, fMR. Reaktionerna vid smärta jämförs sedan med reaktionerna vid ett icke smärtsamt tryck på tumnageln. Genom att jämföra friska frivilliga med patienter kan hon se vad som skiljer dem åt i hur hjärnan bearbetar smärtan och relatera det till smärtupplevelsen.

– Vi kan se att personer med fibromyalgi inte aktiverar sina smärthämmande system på ett normalt sätt. Lite förenklat kan man säga att de inte skyddar sig mot smärtan. Vi kan också se att vissa delar av hjärnan som har med smärtbearbetning att göra har minskat i storlek och dessutom kommunicerar sämre med andra delar av hjärnan som också har med smärtreglering att göra. Man kan säga att smärtregleringssystemet stänger ner och det stänger ner mer och mer beroende på hur länge man varit sjuk, säger hon.

Ofta innebär studierna flera försökstillfällen där forskarna först kalibrerar försökspersonens individuella smärtnivåer och sedan utför fMR-undersökningar och smärttester. Ersättningen till försökspersoner som deltar varierar, vanligen ligger den mellan 500 – 1 500 kronor. Att människor ställer upp och bidrar till hennes forskning genom att utsätta sig för de här försöken är helt avgörande för att hon ska komma framåt.

– Man kan visserligen göra utmärkta djurstudier på smärtmekanismer, men eftersom smärta är en subjektiv upplevelse och man inte kan kommunicera detta med djur är det näst intill omöjligt att göra den forskning som vi gör på djur. Dessutom visar läkemedelsutvecklingen att man inte kan utgå från att resultat från djurstudier även kommer att stämma på människor, då många substanser som haft god smärtlindrande effekt hos djur sedan visat sig verkningslösa på människa, säger hon.

Men medicinsk forskning på människor är något som måste göras med stor försiktighet. I dag regleras forskning på människor både juridiskt och professionellt i lagar och yrkesregler som alla trycker på forskarnas plikt att skydda forskningsdeltagarens liv och hälsa. Men så har det inte alltid varit. Historien visar istället att läkare och forskare gång på gång har haft inställningen att ändamålet helgar medlen.

Ett välkänt exempel är den brittiske 1700-talsläkaren Edward Jenner. Han är sannolikt den läkare som har räddat flest människoliv historien genom att upptäcka smittkoppsvaccinet. Men hans metoder var allt annat än etiska, med dagens ögon sett. 1796 genomförde han ett omtalat försök där han medvetet smittade en av tjänstefolkets åttaåriga pojkar med den dödliga sjukdomen smittkoppor efter att han två månader tidigare hade smittat honom med kokoppor. Pojken klarade sig och försöket anses vara den första vetenskapligt dokumenterade vaccinationen (efter vacca, ko) och nu, 200 år senare, är smittkoppsviruset helt utrotat som smittämne

Johanna Ungerstedt är docent och specialistläkare vid enheten för hematologi vid Karolinska Institutet. Hon forskar på ett förstadium till leukemi, blodcancer, som heter myelodisplastiskt syndrom och på en annan blodsjukdom som heter systemisk mastocytos. Hon och hennes forskargrupp genomför regelbundet flera olika typer av forskningsstudier.

– Vi försöker ta reda på varför man får dessa sjukdomar. Vid systemisk mastocytos vet man att nästan alla patienter har samma mutation, men en del får en snäll sjukdom och andra får en aggressiv tumörsjukdom med kort överlevnad. Vad som avgör om man får den ena eller andra formen är oklart, säger hon.

Mycket av forskningen handlar om provrörsförsök på celler från patienternas benmärg, något som hon ber dem om när de är inne för de benmärgsundersökningar de ändå behöver göra. För patienterna innebär medverkan i studien alltså inte några extra provtagningar eller risker utan bara att Johanna Ungerstedt och hennes kollegor får tillåtelse att ta några milliliter extra av benmärg eller blod.

– Vid provtagning berättar vi att vi behöver analysera lite färska celler i den här studien. Patienterna får ge sitt samtycke och får samtidigt information om att de kan dra tillbaka det när som helst. Men nästan alla patienter ställer upp för att de vill bidra. Det händer väldigt sällan att någon säger nej till att lämna celler till forskningsändamål, säger Johanna Ungerstedt.

Det som istället är utmaningen för henne är att få fram färsk benmärg från friska frivilliga för att jämföra patienternas benmärg med.

– När det kommer en patient så måste vi ha frisk benmärg samma dag från en person i ungefär samma ålder, säger hon.

Ett benmärgsprov innebär att en nål sticks in en bra bit in i höftbenet där benmärg sugs upp. Proceduren tar cirka 10 – 15 minuter och görs med lokalbedövning i flera nivåer ner till benet, men kan ändå innebära en hel del obehag och smärta.

Så var hittar man friska personer som med kort varsel tycker att det är en bra idé att få en nål instucken i höftbenet? Främst bland kollegor och studenter, visar det sig.

– Jag har provtagit de flesta av mina kollegor och även de på grannklinikerna eftersom det är viktigt att man är på plats här och nu, säger Johanna Ungerstedt.

De som genomgår en provtagning får en ekonomisk ersättning på 1 000 kronor, men det är inte därför de ställer upp, menar hon.

– De flesta på vår klinik gör det eftersom de tycker att det är roligt att bidra till forskningen. De har också sett många patienter som genomgår benmärgsprov och de vill veta hur det känns. Många läkar- och sjuksköterskestudenter anmäler sig för att de vill utsätta sig själva för samma sak som de kommer att utsätta sina patienter för, säger Johanna Ungerstedt.

Hon är väldigt tacksam för denna osjälviska vilja att fullt ut sätta sig in i patienternas situation.

– För oss är det A och O att ha de här friska cellerna att jämföra med. Utan dem skulle vi inte kunna komma fram till nästan någonting. Vi måste hela tiden ha en frisk referensram för annars vet vi ju inte om vi behandlar något till friskare eller sjukare. Det är ju jättebra om vi kan döda cancerceller, men om behandlingen lika effektivt dödar de friska cellerna så har vi ju ingen nytta av det läkemedlet, säger hon.

Johanna Ungerstedt gör även vissa kliniska behandlingsstudier på patienter där en ny behandling faktiskt kan ha betydelse för patienten själv, inte bara för kunskapen om diagnosen i framtiden.

Studier av cancerpatienters motiv för att ställa upp i kliniska försök visar att vissa kan ha en, ibland, orealistisk förhoppning om att de ska bli botade. Men Johanna Ungerstedt berättar att hon försöker vara väldigt tydlig i sin kommunikation med patienterna om vilka förutsättningarna är för att delta.

– Kliniska studier betyder oftast fler provtagningar och tätare besök för patienten, och inga garantier för att den nya behandling man testar är bättre än ”standardbehandling”, i värsta fall kan den nya behandlingen ju faktiskt vara sämre. Så i behandlingsstudier händer det att patienter väljer att inte delta, vilket ju är helt förståeligt, säger hon.

Enligt Niels Lynöe kan det vara svårt att informera om en studie till potentiella deltagare. Det som avgör om försökspersoner vill ställa upp eller inte är vilken riskbedömning de gör, och det har visat sig att den inte alltid baseras på de fakta som presenteras. I studierna av cancerpatienterna visade det sig till exempel att det var de patienter som varit med i studier tidigare som hade sämst kunskap om att de kunde dra sig ur när som helst utan skäl.

– Ju större förtroende patienterna har för sjukvården desto mer grannlaga blir den här uppgiften. De patienter som är lite mer kritiska är ju bättre på det viset. När de ställer upp så vet man att de har satt sig in vad det innebär att delta, säger han.

En annan etiskt svår fråga är vilken ersättning försökspersoner ska få för att delta i forskning. Att det är knepigt visar det faktum att en effekt av det katastrofala försöket i London 2006 med forskningssubstansen TGN-1412 – där fem unga män drabbades av allvarliga immunologiska allergiska reaktioner där deras huvuden svullnade upp och en av dem tvingades amputera delar av både fingrar och tår – var ett ökat intresse att vara med i kliniska försök. Anledningen var att det samtidigt kom fram att ersättningen vid försöket var 2 000 pund, över 20 000 kronor.

– Det säger en del om vad motivet är för att man ställer upp. När går det från att vara frivilligt till ett erbjudande som man inte kan säga nej till?, säger Niels Lynöe.

I Sverige kan personer som deltar i forskningsstudier också ersättas ekonomiskt och storleken på ersättningen kan variera från studie till studie, men är generellt sett lägre än i till exempel Storbritannien eller USA. Enligt Vetenskapsrådets riktlinjer är det försökspersonens obehag och besvär som ska motivera ersättningens storlek, inte tillgången till finansiering. När det gäller forskning på barn är frågan om ersättning extra känslig.

– Det finns en princip som de flesta etikprövningsnämnder följer om att man kan erbjuda en biobiljett eller liknande, men inte mer, säger Niels Lynöe.

Men för vuxna finns inga sådana gränser eftersom det också måste gå att kompensera för förlorad arbetsinkomst i försök som kan ta flera dagar i anspråk.

En helt annan typ av studie, som sällan innebär obehag och besvär, är registerstudier. Här handlar det inte om kliniska försök utan om journaldata för patienter med en viss sjukdom som, avidentifierat, sammanställs och används till olika analyser av hur effektiva olika behandlingar är. Analysen av journaldata kan också kompletteras med enkätfrågor om forskarna även är intresserade av uppgifter som inte finns registrerade i journalerna, som kostvanor eller andra beteendefrågor. Registerforskningen har ökat i betydelse och vuxit ganska kraftigt i takt med behovet av långtidsuppföljningar av bland annat läkemedelseffekter.

En variant av registerstudie är Tvillingregistret, där tvillingar födda i Sverige följs under sina liv och tillfrågas med jämna mellanrum.

– Det svenska tvillingregistret har funnits sedan slutet av 1950-talet och Karolinska Institutet har varit värdinstitution sedan början av 1960-talet, säger Patrik Magnusson, docent vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet samt ansvarig för Tvillingregistret.

Registret omfattar cirka 100 000 tvillingpar med en ganska jämn fördelning mellan enäggstvillingar, samkönade tvåäggstvillingar och olikkönade tvåäggstvillingar.

Studier på tvillingar kan främst ge svar på två olika typer av frågeställningar.

Den första är om ett observerat samband mellan en exponering (till exempel rökning) och ett utfall (till exempel lungcancer) beror på att både miljöexponeringen och utfallet är konsekvenser av samma gener. En hypotes under tvillingregistrets barndom var att det inte var rökning som orsakar cancer utan att båda berodde på delad genetik. En fråga som Tvillingregistret kunde svara nej på, det berodde inte på delad genetik. Resultatet var en del i bevisningen av att det var själva rökningen som stod för riskökningen av cancersjukdomen.

Den andra typen av frågeställning tvillingregistret kan svara på handlar om betydelsen av ärftlighet i en viss sjukdom.

Forskningen går till så att enkäter skickas ut med jämna mellanrum till de tvillingar som frivilligt anmält sitt intresse att vara med. De medicinska frågeställningarna har normalt inte någonting med de tillfrågade tvillingarna att göra utan är allmängiltiga för alla människor, tvillingregistret blir bara verktyget som gör det möjligt att se genetikens betydelse i den specifika frågeställningen.

– Den stora skönheten med den här typen av studiedesign är att vi kan komma någonstans när det gäller orsakssambanden. Det rapporteras ju så oerhört många associationer i dag som kanske bara är skenbara samband, säger han.

Det svenska tvillingregistret har genom åren bidragit med mycket ny kunskap, i ett brett spektrum av forskningsinriktningar. Till exempel har man visat att personlighet, risk för depression eller fetma är mycket starkt kopplat till genetiken. Men också att genetiken påverkar hur många koppar kaffe vi dricker per dag och att barn inte blir mer begåvade av att öva på ett musikinstrument (det tydliga samband mellan IQ och musikutövande som tidigare setts i studier handlade istället främst om att de begåvade barnen i högre utsträckning valde att spela ett instrument).

– Man kan också gradera olika cancerformer utifrån hur ärftliga de är. Det kan sedan vägleda cancerforskarna om det är lönt att leta efter specifika gener eller miljöfaktorer, säger Patrik Magnusson.

Berömda är också studierna av uppväxtmiljöns betydelse där enäggstvillingar som hade växt upp i olika hem jämfördes. Sådana studier görs inte längre eftersom det är så ovanligt med tvillingar som växer upp på olika platser, men vid förra sekelskiftet var det vanligare.

– Om en fattig familj då fick tvillingar hade de inte råd att ta hand om båda två. Det förekom då att den ena tvillingen adopterades bort. Studierna visar dock att det inte verkar spela någon större roll om man växer upp i samma eller olika hem. Tvillingarna var ofta lika varandra i samma utsträckning oavsett om de vuxit upp tillsammans eller isär. Så länge det är ett rimligt bra hem har familjemiljön inte så stor betydelse som vi kanske tror, säger Patrik Magnusson.

Tidigare rekryterades tvillingarna i vuxen ålder, men numera kontaktas de när de fyller nio år och det är deras föräldrar som får fatta beslutet och också svara på de första enkäterna.

– Men det är barnen som är studiedeltagarna, vi har inga identitetsuppgifter eller personnummer på föräldrarna, säger Patrik Magnusson.

Sedan skickar forskarna ut nya enkäter när tvillingarna är 15, 18 och 24 år gamla och sedan fortsättningsvis under livet och då är det ju tvillingarna själva som svarar.

Intresset för att vara med i registret har alltid varit högt, men har minskat något under de senaste åren.

– Det är ett bekymmer, men vi har fortfarande ganska bra svarsfrekvens jämfört med många andra studier. Men det har sjunkit från toppnoteringar på 80 procent och är nu nere i dalar om som sämst 60 procent, säger han.

Varje år föds det cirka 1 500 tvillingpar så det blir ändå en ganska bra tillströmning av nya försökspersoner. Patrik Magnusson menar att det minskade intresset bland annat handlar om att det i dag är en så hög belastning på frågeområdet överlag i samhället.

– Man kan ju snart knappt gå in på en webbsida utan att direkt få en undersökning om hur man upplevde det, säger han.

För att studierna och resultaten ska bli representativa är det viktigt med en hög svarsfrekvens, därför är varje deltagare betydelsefull, men ändå inte till varje pris.

– Ur ett etiskt perspektiv är det viktigt att beskriva vad vi håller på med på ett neutralt sätt och inte överdriva betydelsen av den enskilde tvillingens medverkan i registret. Det är ju den statistiska utvärderingen som utgör resultatet av forskningen, inte vad en enskild deltagare svarar, säger han.

Tvillingarna som deltar i enkätstudier får heller inga pengar i ersättning utan biobiljetter, helt enligt de etiska riktlinjerna.

Patrik Magnussons egen forskning handlar mycket om biologiska frågeställningar och under den senaste knappa tio åren har alla levande tvillingar i registret tillfrågats om de även vill bidra med sitt DNA. Hittills har Patrik Magnusson fått in cirka 33 000 DNA-prov. Proverna har redan genererat mycket forskning och han är övertygad om att de kommer att resultera i mycket ny kunskap på ett smidigt sätt även i framtiden.

– När tvillingarna som lämnade DNA när de var nio år är 20 år kanske vi vill undersöka den genetiska kopplingen till ADHD och allergi, när de är 30 år kopplingen till psykiatriska åkommor, när de är 40 år till magbesvär, och vid 50 år till fetma och 60 år till cancer och hjärt-kärlsjukdomar. Det blir ju väldigt effektivt jämfört med att göra nya insamlingar för varje ny fråga, säger han.

Tillbaka till Eva Kosek och hennes smärtforskning på fibromyalgipatienter. För henne har samarbetet med patienterna inte bara handlat om att de ställer upp i hennes forskning. Man skulle kunna säga att hon egentligen har patienterna att tacka för många uppslag till sin forskning. Hon berättar att många patienter som hon träffade i början hade frågor om saker de hade upplevt och noterat. Och när tillräckligt många hade kommit med samma upplevelser lade hon ihop två och två.

– Bland annat sa de att det var jätte-jobbigt med drag, de sa att det gjorde ont när det blåste kallt på dem. Jag tänkte att det kanske inte bara är så att de är ömma i sina muskler utan de kanske har en allmänt förhöjd smärtkänslighet. Så började vi testa med kyla och värme och kunde visa att dessa människor har en generellt ökad smärtkänslighet vilket talar för att även nervsystemet är påverkat. Det som faktiskt ledde in mig på det som sedan visade sig vara rätt spår var att jag lyssnade på patienterna, säger hon.

Något som patienter med fibromyalgi med stor sannolikhet också är väldigt tacksamma för. Nu finns det en förklaringsmodell till varför de har så ont, något som för bara några decennier sedan saknades. Eva Kosek minns tydligt hur tongångarna gick i början av 1990-talet.

– När jag började med fibromyalgiforskning var det kollegor som frågade mig varför jag höll på med en sjukdom som inte fanns, säger hon.

Hennes berättelse visar att medicinsk forskning på människor är ett samarbete som när det fungerar optimalt gagnar alla inblandade. Tack vare Eva Koseks och andras forskning är man mycket närmare en förståelse för mekanismerna bakom sjukdomen och därmed finns även kunskap om hur fibromyalgi ska behandlas, även om behandlingarna inte hjälper alla med fibromyalgi och bot fortfarande saknas.