Ketamin kan ge nya svar om depression

Depressionsläkemedlet ketamin har lett till nyväckt entusiasm inom fältet. Det menar forskaren Johan Lundberg som nu ser nya möjligheter att hitta bot mot en av världens mest utbredda sjukdomar.

portrait of researcher Johan Lundberg. Photo: Martin Stenmark.
Johan Lundberg. Foto: Martin Stenmark.

Depression är en är en av världens vanligaste sjukdomar. Men vad beror denna potentiellt livsfarliga sjukdom på?

– Det vet vi inte, säger Johan Lundberg, docent vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.

Det är lite märkligt att vi inte vet mer om en sjukdom som drabbar runt 20 procent av alla kvinnor och cirka 10 procent av alla män under en livstid.

– Den mänskliga hjärnan är ju visserligen ett komplicerat och svårstuderat organ men forskningen inom detta fält har inte heller prioriterats historiskt sett, säger Johan Lundberg.

Men han pekar också på några komplicerande omständigheter.

– En faktor som påverkat forskningen är hur sjukdomen definieras, säger Johan Lundberg.

Gemensamt för personer som får diagnosen depression är visserligen att de känt sig mycket nedstämda och orkeslösa i mer än två veckor i sträck. Men därutöver kan det handla om en rad varierande och ganska spretiga symtom, som exempelvis minskad eller ökad aptit, att du sover dåligt eller tvärtom har behov av att sova mycket mer än vanligt. En del upplever mer kroppsliga symtom som värk eller magproblem och andra är upptagna med tankar och känslor av hopplöshet och skuld. 

– Att individer med så varierande symtom ryms under samma diagnos är problematiskt. Det är troligt att det ryms flera olika typer av sjukdomar här som kan ha olika orsaker. Men de får alla diagnosen depression och när då patienter jämförs med friska blir det svårt att slå fast biologiska skillnader mellan grupperna eftersom patientgruppen är så heterogen, säger Johan Lundberg.  

Kanske kan heterogeniteten hos patienterna förklara det faktum att dagens förstahandsläkemedel, serotoninåterupptagshämmare (så kallade SSRI), bara ger god effekt hos cirka en tredjedel av alla deprimerade. Ytterligare en tredjedel får viss lindring och den sista tredjedelen blir inte hjälpta alls.

– Eftersom vi inte vet vad depression beror på och egentligen inte riktigt vet hur behandlingarna verkar så kan vi inte heller förklara varför den bara fungerar på vissa patienter, säger Johan Lundberg.

Kognitiv beteendeterapi, kbt, kan också hjälpa en del av patienterna och ibland behövs både och. Men gemensamt för både SSRI och kbt är att det tar lång tid, ofta flera veckor, innan man kan avgöra en eventuell effekt. Och för att kunna utvärdera effekten prövar man oftast en behandling i taget. Det innebär att behandlingen blir väldigt utdragen, vilket ytterligare försvårar forskningen.

– Detta är den andra stora faktorn som gjort att kunskap om depression dröjt. Under den långa behandlingsperioden kan andra yttre faktorer påverka resultatet vilket gör det svårtolkat.

Snabbt tillfrisknande är möjligt

Men på senare år har ett nytt läkemedel dykt upp som kan ändra på detta. Ketamin är ett narkosmedel som visat sig även vara effektivt mot depression i låga doser. En nässpray godkändes under 2019 i USA och nyligen även i EU mot depression hos patienter som inte blivit hjälpta av existerande behandlingar. Inte heller denna nya medicin ger effekt hos alla patienter, men det speciella med ketamin är att effekten – i de fall den fungerar – kommer betydligt snabbare än alla tidigare depressionsläkemedel. Många patienter känner sig bättre redan inom några timmar och på ett dygn kan de vara bra. Effekten håller i sig i 1-2 veckor då en ny dos behövs. Jag frågar Johan Lundberg hur det känns att iaktta det snabba tillfrisknandet.

– Det är lite svårt att ta in. Jag har inte vant mig vid det än. Men att man upptäckt att det faktiskt går att behandla depression så snabbt innebär verkligen ett paradigmskifte, säger Johan Lundberg.

Men att ketamin är den nya lösningen för alla deprimerade tror han inte.

– Vi vet fortfarande för lite om långtidseffekterna. Ketamin är narkotikaklassat och misstänks kunna vara beroendeframkallande, och det har en rad biverkningar. Studier på personer som missbrukat ketamin som partydrog i låg dos under flera år har visat att de har försämrade kognitiva funktioner, inte bara jämfört med friska utan även jämfört med personer som missbrukat andra droger. Balansen mellan nytta och risk är fortfarande oklar. Ketamin kommer därför inledningsvis bara att ges till personer som inte blivit hjälpta av etablerade behandlingar, säger han.

Johan Lundberg är däremot entusiastisk över ketamin av lite andra skäl.

– Den snabba effekten möjliggör forskning som kan hjälpa oss att förstå depression så mycket bättre.

Genom att studera patienter som får drogen kan forskarna systematiskt leta efter proteiner som är involverade i tillfrisknandeprocessen. I en studie på 30 patienter har de studerat biologiska förändringar i hjärnan med hjälp av PET-kamera, MR-kamera, och i blodprov, hos de drabbade. Studien är ännu inte publicerad.

– Men vi såg tydliga förändringar både i hjärnan och blodet. Det hoppas vi ska kunna användas för att exempelvis kunna förutsäga vem som kan bli hjälpt av läkemedlet men också för att ta fram robusta modeller för sjukdomen för att hitta nya läkemedelsmål, säger han. 

Inte hänt sedan 1960-talet

Hur den depressionshämmande effekten uppstår är inte känt i detalj. Men man vet att ketamin verkar via glutamatsystemet, det vanligaste signalsystemet i hjärnan. Läkemedlet har också visat sig öka synapstätheten i hjärnan, det vill säga antalet nervtrådskopplingar på en viss yta i hjärnan, något som kopplats till återhämtning från depression. Förra året kom en studie från Yale-universitetet i USA som för första gången i människa kopplade ihop synapsgleshet i vissa specifika delar av hjärnan med graden av depressionssymtom hos patienter med pågående depression. Ju färre synapser, ju allvarligare var depressionen.

– När vi använder hjärnan och lär oss nya saker förändras hjärnans struktur, grovt beskrivet. Ett sätt att se på depression, som ju bland annat innebär koncentrations- och motivationssvårigheter och problem med minnet, är att hjärnans förmåga till inlärning fungerar sämre. Det är ett intressant spår, samtidigt som man vet att glesare synapstäthet även kan ses i många andra hjärnsjukdomar, säger Johan Lundberg.

Även om den exakta verkningsmekanismen återstår att reda ut så står det klart att ketamin utnyttjar andra mekanismer än de etablerade behandlingarna. Att ett läkemedel som utnyttjar en helt ny mekanism introduceras på marknaden har inte hänt sedan 1960-talet. Det i kombination med att det nya läkemedlet bevisar att man kan bekämpa sjukdomen betydligt snabbare än man tidigare trott har lett till entusiasm.

– Det råder inte längre samma känsla av hopplöshet över forskningsfältet eller bland anslagsgivare och läkemedelsindustrin.

I den aktuella ketaminstudien som Johan Lundberg lett ingick bara 30 patienter samtidigt som intresset varit rekordstort.

– I vanliga fall kan det vara lite trögt att rekrytera personer till att delta i forskning. Men här har flera tusen personer i olika åldrar och livssituationer kontaktat oss och anmält intresse. Vi har tyvärr bara kunnat hänvisa dem till vården. Men det enorma intresset säger något om den desperation som råder hos drabbade personer som inte blivit hjälpta av rådande behandlingsalternativ. Det är väldigt många som lider mycket av denna sjukdom. Det skänker mening till mitt arbete att försöka förstå depression och hitta bättre bot, säger Johan Lundberg.

Namn: Johan Lundberg

Titel: Docent vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, psykiater och chef för sektionen för affektiva sjukdomar vid Norra Stockholms psykiatri.

Ålder: 50

Familj: Gift och har tre barn, 9, 11 och 17 år.

Motto: Man ska göra sitt bästa.

Förebild: Mina bröder. De är snälla, kloka och omtänksamma.

Mest oväntade forskningsfynd: Det gjordes relativt nyligen när vi ville bekräfta precisionen i en välanvänd PET-metod. Det visade sig till vår förvåning att metoden i vissa delar av hjärnan är opålitlig och delvis oanvändbar. Vårt fynd har lett till viss upprördhet eftersom det innebär att en del tidigare forskningsresultat måste ifrågasättas.  

Johan Lundberg om…

…kost och depression

Visst kan det påverka. Till exempel kan en kost fattig på aminosyran tryptofan, som ombildas till signalsubstansen serotonin i tarmen, ge ökad risk för depressionsåterfall. Å andra sidan så är tryptofan så vanligt i vår mat att det är svårt att ”råka” missa den.

…motion och depression

Fysisk aktivitet ger helt klart positiva kognitiva effekter som kan fungera preventivt. Men om det kan rekommenderas som en behandling vid depression är mer oklart och svårt att studera. Det är till exempel inte lätt att blinda en sådan studie. 

…ifall depression ökar

Det pratas mycket om att den psykiska ohälsan ökar men huruvida förekomsten av egentlig depression verkligen förändrats de senaste decennierna är fortfarande en öppen fråga. Forskning tyder snarare på en minskning sedan mitten av förra seklet.

…hur depression drabbar

De patienter jag träffar har sällan en tydlig orsak eller tidpunkt som kan förklara varför sjukdomen startade. Den kommer istället ofta smygande utan att de riktigt märker vad som pågår förrän det är ganska illa ställt.

Text: Cecilia Odlind. Tidigare publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 1 2020.