SWEBIC

Man har ännu dålig kunskap om orsakerna till varför man utvecklar dessa sjukdomar. Att känna till en sjukdoms orsaker är väsentligt för att kunna ta fram nya behandlingar. Vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB) bedrivs ett stort antal studier med psykiatrisk inriktning. Här studeras bland annat miljömässiga och ärftliga riskfaktorer för autism, anorexia nervosa, schizofreni, ADHD och bipolärt syndrom (manodepressiv sjukdom).

SWEBIC II (The Swedish Bipolar Collection II) studien

SWEBIC II är en fortsättning på ett tidigare projekt, den så kallade SWEBIC I. SWEBIC I pågick mellan åren 2009-2013. Totalt medverkade fler än 6000 personer med bipolär sjukdom i studien med blodprov och information om miljöfaktorer. Eftersom det behövs många studiedeltagare för att få tillräcklig statistisk säkerhet av analyserna i genetiska studier kommer vi utöka studien och rekrytera ytterligare medverkande. Dessutom har vi i SWEBIC II inkluderat frågor som rör behandling med litium och hur effektiv denna är för deltagande personer. Avsikten är att bättre förstå hur litium verkar och också varför litium inte fungerar för vissa personer. Målet är att inkludera 5000 patienter under en 4-årsperiod. SWEBIC startade med en pilotstudie hösten 2017 och officiellt i januari 2018.

Vad händer för närvarande i SWEBIC II?

Nu har arbetet med rekrytering av personer med bipolär sjukdom avslutats och vi ska analysera allt material med avseende på genetik.

Status för insamlingen: till och med 2022-05-17 har 5311 personer valt att delta i studien med intervju och med lämnat prov. Tack för ert deltagande!

Föreläsning om bipolär sjukdom

Professor Mikael Landèn, ansvarig forskare för SWEBIC  studien, har givit en föreläsning om bipolär sjukdom hos Riksförbundet Balans och lokalföreningen Balans Stockholm. Du kan se filmen här: https://balansriks.se/inspelad-zoomforelasning-hur-vet-man-vad-som-orsakar-bipolar-sjukdom/

Studieinformation

Vad är bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom)?

Bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom) är tillsammans med schizofreni en av de två viktigaste psykiatriska sjukdomarna. Bipolär sjukdom drabbar mellan 1-3 % av befolkningen beroende på vilken definition som används. Man brukar insjukna första gången när man är mellan 15 och 30 år.

Vid bipolär sjukdom får man återkommande perioder av kraftigt förändrat stämningsläge, så kallade manier och depressioner. I en manisk period är det vanligt att man har en förhöjd sinnesstämning, är överaktiv och behöver mindre sömn. Vid depression är man istället nedstämd, håglös och har brist på energi. Mellan sjukdomsperioderna mår man vanligtvis bra, men ibland har man kvarvarande symptom. Både arv och miljö påverkar risken för att få bipolär sjukdom.
Stämningsstabiliserande läkemedel kan göra att svängningarna i stämningsläget minskar och att man slipper återfall. Det är också viktigt att man får kunskap om sin sjukdom så att man kan känna igen tidiga tecken på att man håller på att bli dålig. Om man har svåra besvär kan man behöva vårdas på sjukhus. Läs mer om sjukdomen på Sjukvårdsrådgivningens hemsida eller på hemsidan för patient- och anhörigföreningen Balans, länk här.

Man känner sedan 1949 till att litium är en effektiv behandling av sjukdomen och litium är fortfarande den mest effektiva och mest använda behandlingen. Tyvärr är litiumbehandling behäftat med en rad biverkningar och är effektivt endast för en del av patienterna. På grund av detta har på senare tid även så kallade antipsykotiska medel fått en plats i behandlingen. Deras användning begränsas dock av betydande biverkningar i form av viktuppgång, diabetes och trötthet. Det föreligger därför ett stort behov att utveckla nya läkemedel. Denna utveckling försvåras av att orsaken till att man utvecklar bipolär sjukdom i stort sett är okänd.

Det är dock känt att bipolär sjukdom är ärftlig. Faktum är att ärftlig belastning utgör den mest betydelsefulla riskfaktorn. Risken för en förstagradssläkting (förälder, barn eller syskon) att utveckla sjukdomen är 10 %, dvs. 10 gånger förhöjd jämfört med en person som inte har bipolär sjukdom i släkten. Tvillingstudier har visat att heritabiliteten, dvs. den variation i risk som kan förklaras av ärftliga faktorer är omkring 80 %. Trots detta hade genetiska studier av bipolärt syndrom länge begränsad framgång. Detta beror främst på att bipolär sjukdom är genetiskt komplex, dvs. ett stort antal gener med små eller måttliga effekter samverkar för att orsaka en sårbarhet för sjukdomen.

Det kan vara genvarianter som påverkar tillverkningen och omsättningen av viktiga proteiner i hjärnans celler. En ökad ärftlig känslighet gör att man löper en förhöjd risk att insjukna i bipolär sjukdom vid yttre påfrestningar. Ofta är det någon stressande livshändelse, framför allt i sjukdomens tidiga skede, som orsakar en ny sjukdomsepisod. Med tiden tycks yttre påverkan få allt mindre betydelse och sjukdomsorsakerna återkommer oftast spontant utan synbar orsak. Många andra omständigheter som personlighet, långvarig stress och omgivningens sätt att reagera på sjukdomen kan påverka sjukdomen på lång sikt.

Under de senaste åren har teknikerna för genetiska studier av komplexa sjukdomar utvecklats kraftigt. Genom så kallade helgenomstudier (Genome Wide Association Studies, GWAS) har flera sårbarhetsgener identifierats för typ 1 och 2 diabetes, reumatoid artrit, hjärt-kärlsjukdom, prostatacancer och bröstcancer. Detta har haft stor betydelse för förståelsen av sjukdomsmekanismerna. Nu har det även gjorts stora studier för bipolärt syndrom, bland annat en som inkluderade 9784 patienter och 30471 kontroller och som kunde identifiera genvarianter som ökar risken att insjukna i bipolärt syndrom. Det har också publicerats genetiska studier kring effekten av litium, se bl.a. publicerade resultat längre ner på sidan.

För att komma vidare i psykiatrisk genetik behövs det stora och välbeskrivna patientkohorter. Att samla in och beskriva stora patientmaterial är ingen lätt uppgift. Det är mycket resurskrävande att diagnostisera flera tusen patienter. Genom att använda kvalitetsregister – där en del av detta arbete redan är gjort – kräver sådana projekt mindre resurser och blir möjliga att genomföra.

Studieförfarande

Studiepersonerna rekryteras främst från kvalitetsregistret för bipolära syndrom, BipoläR. Ca 20 000 patienter finns idag i detta register. Det är patienternas behandlare som inkluderar patienter och som registrerar uppgifter i kvalitetsregistret.

Studiepersonerna kontaktas med ett introduktionsbrev som följs upp med ett telefonsamtal. Om personen vill medverka genomförs en intervju som innehåller ett antal hälsofrågor och samtidigt får personen information om hur ett blodprov ska lämnas. Ett skriftligt medgivande till att personen vill delta i studien lämnas i samband med blodprovstagning. Alla studiepersoner tillfrågas också om vi får inhämta uppgifter om dem från andra nationella register (medicinska födelseregistret, utbildningsregistret, värnpliktsregistret, flergenerationsregistret, läkemedelsregistret, patientregistret, samt folkbokföringsregistret). Syftet med att inhämta data från nationella register är att möjliggöra länkning mellan genetiska uppgifter och sjuklighet och andra karaktäristika hos fallen. Patientgruppen kommer att jämföras med kontroller, dvs. personer som inte har diagnostiserats med bipolär sjukdom.

Vad händer med provet?

Varje person som medverkar i studien lämnar två rör (14 ml) blod samt svarar på några frågor från ett hälsoformulär i samband med en kontakt med en forskningssjuksköterska som genomför intervjun. Blodproverna lämnas till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) utvinns. Blodet skickas sedan till Broad Institute i Boston i USA där genetiska analyser utförs. Svaren på hälsoformuläret finns registrerade i en databas på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Personuppgifterna i registret är kodade, varje person har ett unikt nummer i databasen och nyckeln mellan det unika numret och personnumret förvaras separat och i ett utrymme som mycket få personer har tillgång till. På samma sätt har endast ett litet antal personer tillgång till databasen och dessa personer är direkt knutna till studien.

När datainsamlingen är färdig och alla analyser klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av bipolär sjukdom. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras på gruppnivå utan att enskilda personer kan identifieras.

Biobank

Blodproverna kommer att förvaras i en så kallad biobank som hör till Karolinska Institutet. Sedan 2003 finns en lag om biobanker, Biobankslagen (BbL 2002:297), som innebär att provgivaren ska få information om och godkänna att proverna sparas och förvaras i en biobank samt vad de får användas till. Provgivaren tar även ställning till hur proverna får användas i framtiden. Man har alltid rätt att när som helst ändra sitt beslut. Mer information om Karolinska Institutets biobank finns här på deras hemsida.

Samkörning med andra register

Som beskrevs i studieinformationen när man godkände deltagande i studien kommer en samkörning av studiens resultat att göras med uppgifter från andra nationella register. Dessa register hålls av Statistiska Centralbyrån, Socialstyrelsen och Värnpliktsverket. Från SCB inhämtas uppgifter om folkbokföring, sysselsättning, utbildning, betyg samt inkomst. Från Socialstyrelsen inhämtas uppgifter om läkemedel, födelse, vård samt dödsorsak. Från Riksarkivet/värnpliktsverket inhämtas uppgifter från mönstring.

Det är de sammantagna uppgifterna från registren, telefonintervjun samt analyserna av blodprovet som förhoppningsvis kan ge svar på frågan om vilka genetiska och miljörelaterade faktorer som är viktiga för att utveckla bipolär sjukdom. De uppgifter som inhämtas från andra register rör exempelvis tidigare sjukdomar, inkomst, mönstringsresultat och boendeförhållanden. Den sammanslagna databasen kommer att vara avidentifierad.

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att vara med i en vetenskaplig studie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltager. Däremot kan resultaten av forskningen ha stor betydelse för andra personer som drabbas av bipolär sjukdom eller andra liknande sjukdomar, både nu och i framtiden. Framför allt ökar vår förståelse för orsakerna till dessa sjukdomar, vilket i framtiden förhoppningsvis kan hjälpa till att både förebygga utveckling av sjukdomen samt att förbättra behandlingen.
Vi vänder oss till personer som vårdats för bipolär (manodepressiv) sjukdom och som finns registrerade i kvalitetsregistret BipoläR. Vi använder registeruppgifter som går några år bakåt i tiden vilket kan innebära att personer som nu är symptomfria blir tillfrågade. Detta är meningsfullt för studien då syftet är att studera de genetiska förutsättningarna för att någon gång i livet bli drabbad av bipolär sjukdom, oavsett hur symptomen sedan utvecklas.
Deltagandet i studien är helt frivilligt. Den som deltar kan när som helst avbryta sitt deltagande.

Kvalitetsregistret BipoläR

I SWEBICII kontaktar vi i första hand personer som finns med i kvalitetsregistret BipoläR. I Sverige pågår sedan ett antal år ett arbete med att bygga upp psykiatriska kvalitetsregister. Ett av de register som kommit längst i rekryteringen av såväl registrerande enheter som registrerade patienter är BipoläR: kvalitetsregistret för bipolära syndrom. Registret har idag ca 20 000 patienter. Idag täcker registret nästan alla landsting även om täckningen skiljer mycket. Vid nyregistrering insamlas uppgifter om bland annat diagnos, samsjuklighet, aktuella läkemedel och andra behandlingar samt biverkningar. En gång per år görs en uppföljning.

Förutom att vara ett redskap för att jämföra vården på olika mottagningar i Sverige är ett av syftena med kvalitetsregistret att möjliggöra klinisk forskning. Det är viktigt att notera att för att få använda kvalitetsregister för forskning krävs att studien har blivit godkänd av etisk prövningsnämnd.

Mer information om kvalitetsregistret BipoläR finns på deras hemsida.

Forskning och etik

Prover från studiepersoner är en förutsättning för att forskningen ska kunna bidraga till att förebygga och behandla sjukdomar av alla slag. Alla forskningsprojekt som inleds ska godkännas av en nämnd för forskningsetik som bedömer om projektet är viktigt och om det kan genomföras utan att studiepersonernas integritet kompromissas. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm och finansieras av Broad Institute i USA. Mer information om Etikprövningsmyndigheten finns på deras hemsida.

Så skyddas personuppgifter och prover: Sparade prover förvaras med unika koder så att obehöriga inte kan komma åt dem. Personuppgifter skyddas av offentlighets- och sekretesslagen (2009:400), vårdregisterlagen (1998:544) och dataskyddslagen dvs GDPR (2018:218[GS1] ). Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad. Man har även rätt att ändra uppgifter som är oriktiga eller felaktigt behandlade.

Ansvarig för dataregistret är: Karolinska Institutet, 171 77 Stockholm, tel 08-524 800 00.

Huvudansvarig för studien är professor Mikael Landén vid Göteborg Universitet och Karolinska Institutet.

Vi som arbetar i studien

Publicerade resultat

Hittills har följande studier publicerats, där data från SWEBIC-studien ingått:

1) Large Scale genome-wide association analysis of bipolar disorders identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Sklar et.al, Nature Genetics 2011, oktober; 43(10):977-983.
En studie där man har undersökt variationer i arvsmassan på totalt 11987 personer med bipolär sjukdom där studiepersoner från SWEBIC- projektet ingår och jämfört med 51792 kontrollpersoner. Man hittar ett antal genetiska variationer (SNPs) som är signifikant vanligare hos individer med bipolär sjukdom. Man har bland annat lyckats bekräfta en stark koppling till en gen som heter CACNAC som kodar för en viktig del av ett protein som är en kalcium kanal. Denna kanal är viktig för funktionen hos vissa nervceller i hjärnan. Vidare så har man upptäckt att en koppling till en helt ny riskgen som heter ODZ4.

2) Genome-wide association study in a Swedish population yields support for greater CNV and MHC involvement in schizophrenia compared with bipolar disorder. Bergen et.al, Molecular Psychiatry 2012, 17, 880-886.
I denna studie ingick 836 personer med bipolär sjukdom från Stanley studien tillsammans med 1507 patienter med schizofreni och 2093 kontroller. Man hittade inga nya variationer i arvsmassan associerade till bipolär sjukdom i denna studie. Däremot så upptäckte man en association mellan schizofreni och variationer i en gen som kodar för ett protein som är viktigt för immunförsvaret som heter MCH. Man fann också att så kallade ”copy number variations (CNV)” som är variationer i antalet av en specifik del av arvsmassan, var oftare förekommande i gruppen med schizofreni men inte i gruppen med bipolär sjukdom.

3) Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomic Consortium, Lancet 2013; 381:1371-79.
I denna studie letade man efter genetiska faktorer som är gemensamma för fem olika psykiatriska sjukdomar: autism, ADHD, bipolär sjukdom, schizofreni och depression. 33332 studiepersoner och 27888 kontroller av europeiskt ursprung undersöktes. Man undersökte också om variationer i arvsmassan fanns oftare i de regioner som styr hur aktiva generna är i hjärnan. Fyra regioner i arvsmassan identifierades, speciellt intressant var att man fann variationer i två stycken gener som kodar för proteiner som bygger upp kalcium kanaler. CACNA1C och CACNAB2. Detta tyder på att variationer i gener som styr funktionen av kalcium kanaler i nervceller verkar vara betydelsefulla för flera olika psykiatriska sjukdomar. Resultaten i studien visar också att genetiska varianter som påverkar flera olika sjukdomar är vanligare i områden av arvsmassan som styr hur genernas utryck i hjärnan.

4) A mega-analysis of genome wide association studies for major depressive disorder. Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS consortium, Molecular Psychiatry 2013, 18, 497-511.
Här har man undersökt 1.2 miljoner kända variationer i arvsmassan (SNPs) i 9240 personer med depression (MDD)och jämfört med kontroller utan att hitta några tydliga signifikanta kopplingar. Efter detta inkluderades prover från 6998 (en del från STANLEY studien) personer med bipolär sjukdom för att kunna undersöka en bredare population. Bipolär proverna analyserades alltså tillsammans med MDD-proverna. I denna analys upptäcktes 15 SNPs som alla var lokaliserade till samma region i arvsmassan, denna region innehåller flera intressanta gener. Studien understryker också vikten av att analyser ett stort antal prover för att få tillräckligt kraftfull statistik för att kunna upptäcka genetiska riskfaktorer för komplexa sjukdomar.

5) Allelic differences between Europeans and Chinese for CREB1 SNPs and their implication in gene expression regulation, hippocampal structure and function, and bipolar disorder susceptibility. Li et.al, Molecular Psychiatry 2013, 1-10.
Eftersom man tidigare känner till att bipolär sjukdom delvis har samma genetiska riskfaktorer som depression så undersöktes i denna studie om en känd riskgen för depression, CREB1, också är involverad i bipolär sjukdom. Man upptäckte flera variationer i DNA sekvensen för CREB1 som var associerade med bipolär sjukdom i Européer. Vidare kunde man se att vissa variationer i CREB1 påverkade strukturen och funktionen av ett område i hjärnan som heter hippocampus. Anmärkningsvärt var att när man undersökte de upptäcka genetiska riskfaktorerna hos individer från Kina så saknades dessa variationer helt och hållet i den populationen.

6) Genome-wide association study identifies SESTD1 as a novel risk gene for lithium-responsive bipolar disorder. Song et al., Molecular Psychiatry 2015, Oct 27.
Litium är den vanligaste behandlingen för bipolär sjukdom, men behandlingen fungerar olika bra för olika individer. Det kan vara så att patienter som får bra effekt av litiumbehandling tillhör en specifik undergrupp, här kallad litium-responsiv bipolär sjukdom. I den här studien undersöker vi hur genetisk variation påverkar hur bra litiumbehandling fungerar samt om det finns speciella riskgener som är associerade med att utveckla just litium-responsiv bipolär sjukdom. I det första steget i studien gjorde vi en kartläggning av alla gener hos 2698 studiepersoner med självrapporterad litiumrespons och 1176 patienter med kliniskt dokumenterad litiumrespons. I nästa steg av studien jämförde vi genuppsättningen hos de litium-responsiva bipolära studiepersonerna med friska kontroller (1639 bipolära och 8899 friska kontroller). På detta sätt så har vi lyckats identifiera en genvariantsom var kopplad till bra litiumsvar vid bipolär sjukdom.

7) Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder.
Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, McQuillin A, Ripke S, Trubetskoy V, et al
Nat. Genet. 2019 May;51(5):793-803

8) Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders.
Cell 2019 Dec;179(7):1469-1482.e11

Tidigare studier och resultat

SWEBIC I/STANLEY-studien kallades tidigare enbart STANLEY studien. Insamlingen i SWEBIC I-studien pågick mellan åren 2009-2013 och var väldigt framgångsrik. Totalt medverkade fler än 6000 personer med bipolär sjukdom i studien med blodprov och information om miljöfaktorer. SWEBIC I-studien har hittills lett till flera viktiga upptäckter som det går att läsa mer om under publicerade resultat på den här sidan.

Första vågen av rekrytering av studiepersoner i Sverige med bipolär sjukdom blev uppkallad efter vår samarbetspartner i USA, The Stanley Medical Research Institute (SMRI). Läs mer om SMRI på www.stanleyresearch.org. I Sverige fick studien då helt enkelt heta STANLEY-studien men hos forskarna på SMRI kallades den istället ”The Swedish Bipolar Collection” eller "SWEBIC". Vi har därför valt att nu döpa om studien till SWEBIC I. Huvuddelen av finansieringen av STANLEY-studien kom från Stanley Medical Research Institute. Studien finansierades även av National Institute of Mental Health. Provinsamlingen gick mycket bra och många kontaktade valde att delta i denna viktiga studie och svarsfrekvensen låg på ca 60%. Datainsamling avslutades officiellt 1 augusti 2013. Metodiken för insamling är samma som finns beskriven under SWEBIC II.

Nu pågår ett intensivt och mycket spännande analysarbete. Information om detta kommer att uppdateras på hemsidan och vetenskapliga artiklar kommer presenteras under publicerade resultat vartefter de kommer ut.
Vi vill tacka alla ni som hjälper oss att genomföra studien. Framförallt alla studiedeltagare, men även personal inom vården som tar blodprover eller informerar era patienter om studien. Er insats betyder mycket för forskningen om bipolär sjukdom.

Länkar där du kan läsa mer

KI Biobank

Etikprövningsnämnden

Nationellt kvalitetsregister för psykiatri

Fler vetenskapliga publikationer

Effect of CYP2C19 polymorphisms on antidepressant prescription patterns and treatment emergent mania in bipolar disorder.
Joas E, Jonsson L, Viktorin A, Smedler E, Pålsson E, Goodwin GM, Landén M
Pharmacogenomics J 2023 Jan;23(1):28-35

Proteins associated with future suicide attempts in bipolar disorder: A large-scale biomarker discovery study.
Sandberg JV, Hansson C, Göteson A, Joas E, Jakobsson J, Pålsson E, Landén M
Mol Psychiatry 2022 Sep;27(9):3857-3863

Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia.
Palmer DS, Howrigan DP, Chapman SB, Adolfsson R, Bass N, Blackwood D, Boks MPM, Chen CY, Churchhouse C, Corvin AP, Craddock N, Curtis D, Di Florio A, Dickerson F, Freimer NB, Goes FS, Jia X, Jones I, Jones L, Jonsson L, Kahn RS, Landén M, Locke AE, McIntosh AM, McQuillin A, Morris DW, O'Donovan MC, Ophoff RA, Owen MJ, Pedersen NL, Posthuma D, Reif A, Risch N, Schaefer C, Scott L, Singh T, Smoller JW, Solomonson M, Clair DS, Stahl EA, Vreeker A, Walters JTR, Wang W, Watts NA, Yolken R, Zandi PP, Neale BM
Nat Genet 2022 May;54(5):541-547

Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology.
Mullins N, Forstner AJ, O'Connell KS, Coombes B, Coleman JRI, Qiao Z, Als TD, Bigdeli TB, Børte S, Bryois J, Charney AW, Drange OK, Gandal MJ, Hagenaars SP, Ikeda M, Kamitaki N, Kim M, Krebs K, Panagiotaropoulou G, Schilder BM, Sloofman LG, Steinberg S, Trubetskoy V, Winsvold BS, Won HH, Abramova L, Adorjan K, Agerbo E, Al Eissa M, Albani D, Alliey-Rodriguez N, Anjorin A, Antilla V, Antoniou A, Awasthi S, Baek JH, Bækvad-Hansen M, Bass N, Bauer M, Beins EC, Bergen SE, Birner A, Bøcker Pedersen C, Bøen E, Boks MP, Bosch R, Brum M, Brumpton BM, Brunkhorst-Kanaan N, Budde M, Bybjerg-Grauholm J, Byerley W, Cairns M, Casas M, Cervantes P, Clarke TK, Cruceanu C, Cuellar-Barboza A, Cunningham J, Curtis D, Czerski PM, Dale AM, Dalkner N, David FS, Degenhardt F, Djurovic S, Dobbyn AL, Douzenis A, Elvsåshagen T, Escott-Price V, Ferrier IN, Fiorentino A, Foroud TM, Forty L, Frank J, Frei O, Freimer NB, Frisén L, Gade K, Garnham J, Gelernter J, Giørtz Pedersen M, Gizer IR, Gordon SD, Gordon-Smith K, Greenwood TA, Grove J, Guzman-Parra J, Ha K, Haraldsson M, Hautzinger M, Heilbronner U, Hellgren D, Herms S, Hoffmann P, Holmans PA, Huckins L, Jamain S, Johnson JS, Kalman JL, Kamatani Y, Kennedy JL, Kittel-Schneider S, Knowles JA, Kogevinas M, Koromina M, Kranz TM, Kranzler HR, Kubo M, Kupka R, Kushner SA, Lavebratt C, Lawrence J, Leber M, Lee HJ, Lee PH, Levy SE, Lewis C, Liao C, Lucae S, Lundberg M, MacIntyre DJ, Magnusson SH, Maier W, Maihofer A, Malaspina D, Maratou E, Martinsson L, Mattheisen M, McCarroll SA, McGregor NW, McGuffin P, McKay JD, Medeiros H, Medland SE, Millischer V, Montgomery GW, Moran JL, Morris DW, Mühleisen TW, O'Brien N, O'Donovan C, Olde Loohuis LM, Oruc L, Papiol S, Pardiñas AF, Perry A, Pfennig A, Porichi E, Potash JB, Quested D, Raj T, Rapaport MH, DePaulo JR, Regeer EJ, Rice JP, Rivas F, Rivera M, Roth J, Roussos P, Ruderfer DM, Sánchez-Mora C, Schulte EC, Senner F, Sharp S, Shilling PD, Sigurdsson E, Sirignano L, Slaney C, Smeland OB, Smith DJ, Sobell JL, Søholm Hansen C, Soler Artigas M, Spijker AT, Stein DJ, Strauss JS, Świątkowska B, Terao C, Thorgeirsson TE, Toma C, Tooney P, Tsermpini EE, Vawter MP, Vedder H, Walters JTR, Witt SH, Xi S, Xu W, Yang JMK, Young AH, Young H, Zandi PP, Zhou H, Zillich L, , Adolfsson R, Agartz I, Alda M, Alfredsson L, Babadjanova G, Backlund L, Baune BT, Bellivier F, Bengesser S, Berrettini WH, Blackwood DHR, Boehnke M, Børglum AD, Breen G, Carr VJ, Catts S, Corvin A, Craddock N, Dannlowski U, Dikeos D, Esko T, Etain B, Ferentinos P, Frye M, Fullerton JM, Gawlik M, Gershon ES, Goes FS, Green MJ, Grigoroiu-Serbanescu M, Hauser J, Henskens F, Hillert J, Hong KS, Hougaard DM, Hultman CM, Hveem K, Iwata N, Jablensky AV, Jones I, Jones LA, Kahn RS, Kelsoe JR, Kirov G, Landén M, Leboyer M, Lewis CM, Li QS, Lissowska J, Lochner C, Loughland C, Martin NG, Mathews CA, Mayoral F, McElroy SL, McIntosh AM, McMahon FJ, Melle I, Michie P, Milani L, Mitchell PB, Morken G, Mors O, Mortensen PB, Mowry B, Müller-Myhsok B, Myers RM, Neale BM, Nievergelt CM, Nordentoft M, Nöthen MM, O'Donovan MC, Oedegaard KJ, Olsson T, Owen MJ, Paciga SA, Pantelis C, Pato C, Pato MT, Patrinos GP, Perlis RH, Posthuma D, Ramos-Quiroga JA, Reif A, Reininghaus EZ, Ribasés M, Rietschel M, Ripke S, Rouleau GA, Saito T, Schall U, Schalling M, Schofield PR, Schulze TG, Scott LJ, Scott RJ, Serretti A, Shannon Weickert C, Smoller JW, Stefansson H, Stefansson K, Stordal E, Streit F, Sullivan PF, Turecki G, Vaaler AE, Vieta E, Vincent JB, Waldman ID, Weickert TW, Werge T, Wray NR, Zwart JA, Biernacka JM, Nurnberger JI, Cichon S, Edenberg HJ, Stahl EA, McQuillin A, Di Florio A, Ophoff RA, Andreassen OA
Nat Genet 2021 Jun;53(6):817-829

Sex-Dependent Shared and Nonshared Genetic Architecture Across Mood and Psychotic Disorders.
Blokland GAM, Grove J, Chen CY, Cotsapas C, Tobet S, Handa R, , St Clair D, Lencz T, Mowry BJ, Periyasamy S, Cairns MJ, Tooney PA, Wu JQ, Kelly B, Kirov G, Sullivan PF, Corvin A, Riley BP, Esko T, Milani L, Jönsson EG, Palotie A, Ehrenreich H, Begemann M, Steixner-Kumar A, Sham PC, Iwata N, Weinberger DR, Gejman PV, Sanders AR, Buxbaum JD, Rujescu D, Giegling I, Konte B, Hartmann AM, Bramon E, Murray RM, Pato MT, Lee J, Melle I, Molden E, Ophoff RA, McQuillin A, Bass NJ, Adolfsson R, Malhotra AK, , Martin NG, Fullerton JM, Mitchell PB, Schofield PR, Forstner AJ, Degenhardt F, Schaupp S, Comes AL, Kogevinas M, Guzman-Parra J, Reif A, Streit F, Sirignano L, Cichon S, Grigoroiu-Serbanescu M, Hauser J, Lissowska J, Mayoral F, Müller-Myhsok B, Świątkowska B, Schulze TG, Nöthen MM, Rietschel M, Kelsoe J, Leboyer M, Jamain S, Etain B, Bellivier F, Vincent JB, Alda M, O'Donovan C, Cervantes P, Biernacka JM, Frye M, McElroy SL, Scott LJ, Stahl EA, Landén M, Hamshere ML, Smeland OB, Djurovic S, Vaaler AE, Andreassen OA, , Baune BT, Air T, Preisig M, Uher R, Levinson DF, Weissman MM, Potash JB, Shi J, Knowles JA, Perlis RH, Lucae S, Boomsma DI, Penninx BWJH, Hottenga JJ, de Geus EJC, Willemsen G, Milaneschi Y, Tiemeier H, Grabe HJ, Teumer A, Van der Auwera S, Völker U, Hamilton SP, Magnusson PKE, Viktorin A, Mehta D, Mullins N, Adams MJ, Breen G, McIntosh AM, Lewis CM, , , Hougaard DM, Nordentoft M, Mors O, Mortensen PB, Werge T, Als TD, Børglum AD, Petryshen TL, Smoller JW, Goldstein JM
Biol Psychiatry 2022 Jan;91(1):102-117

Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology.
Mullins N, Forstner AJ, O'Connell KS, Coombes B, Coleman JRI, Qiao Z, Als TD, Bigdeli TB, Børte S, Bryois J, Charney AW, Drange OK, Gandal MJ, Hagenaars SP, Ikeda M, Kamitaki N, Kim M, Krebs K, Panagiotaropoulou G, Schilder BM, Sloofman LG, Steinberg S, Trubetskoy V, Winsvold BS, Won HH, Abramova L, Adorjan K, Agerbo E, Al Eissa M, Albani D, Alliey-Rodriguez N, Anjorin A, Antilla V, Antoniou A, Awasthi S, Baek JH, Bækvad-Hansen M, Bass N, Bauer M, Beins EC, Bergen SE, Birner A, Bøcker Pedersen C, Bøen E, Boks MP, Bosch R, Brum M, Brumpton BM, Brunkhorst-Kanaan N, Budde M, Bybjerg-Grauholm J, Byerley W, Cairns M, Casas M, Cervantes P, Clarke TK, Cruceanu C, Cuellar-Barboza A, Cunningham J, Curtis D, Czerski PM, Dale AM, Dalkner N, David FS, Degenhardt F, Djurovic S, Dobbyn AL, Douzenis A, Elvsåshagen T, Escott-Price V, Ferrier IN, Fiorentino A, Foroud TM, Forty L, Frank J, Frei O, Freimer NB, Frisén L, Gade K, Garnham J, Gelernter J, Giørtz Pedersen M, Gizer IR, Gordon SD, Gordon-Smith K, Greenwood TA, Grove J, Guzman-Parra J, Ha K, Haraldsson M, Hautzinger M, Heilbronner U, Hellgren D, Herms S, Hoffmann P, Holmans PA, Huckins L, Jamain S, Johnson JS, Kalman JL, Kamatani Y, Kennedy JL, Kittel-Schneider S, Knowles JA, Kogevinas M, Koromina M, Kranz TM, Kranzler HR, Kubo M, Kupka R, Kushner SA, Lavebratt C, Lawrence J, Leber M, Lee HJ, Lee PH, Levy SE, Lewis C, Liao C, Lucae S, Lundberg M, MacIntyre DJ, Magnusson SH, Maier W, Maihofer A, Malaspina D, Maratou E, Martinsson L, Mattheisen M, McCarroll SA, McGregor NW, McGuffin P, McKay JD, Medeiros H, Medland SE, Millischer V, Montgomery GW, Moran JL, Morris DW, Mühleisen TW, O'Brien N, O'Donovan C, Olde Loohuis LM, Oruc L, Papiol S, Pardiñas AF, Perry A, Pfennig A, Porichi E, Potash JB, Quested D, Raj T, Rapaport MH, DePaulo JR, Regeer EJ, Rice JP, Rivas F, Rivera M, Roth J, Roussos P, Ruderfer DM, Sánchez-Mora C, Schulte EC, Senner F, Sharp S, Shilling PD, Sigurdsson E, Sirignano L, Slaney C, Smeland OB, Smith DJ, Sobell JL, Søholm Hansen C, Soler Artigas M, Spijker AT, Stein DJ, Strauss JS, Świątkowska B, Terao C, Thorgeirsson TE, Toma C, Tooney P, Tsermpini EE, Vawter MP, Vedder H, Walters JTR, Witt SH, Xi S, Xu W, Yang JMK, Young AH, Young H, Zandi PP, Zhou H, Zillich L, , Adolfsson R, Agartz I, Alda M, Alfredsson L, Babadjanova G, Backlund L, Baune BT, Bellivier F, Bengesser S, Berrettini WH, Blackwood DHR, Boehnke M, Børglum AD, Breen G, Carr VJ, Catts S, Corvin A, Craddock N, Dannlowski U, Dikeos D, Esko T, Etain B, Ferentinos P, Frye M, Fullerton JM, Gawlik M, Gershon ES, Goes FS, Green MJ, Grigoroiu-Serbanescu M, Hauser J, Henskens F, Hillert J, Hong KS, Hougaard DM, Hultman CM, Hveem K, Iwata N, Jablensky AV, Jones I, Jones LA, Kahn RS, Kelsoe JR, Kirov G, Landén M, Leboyer M, Lewis CM, Li QS, Lissowska J, Lochner C, Loughland C, Martin NG, Mathews CA, Mayoral F, McElroy SL, McIntosh AM, McMahon FJ, Melle I, Michie P, Milani L, Mitchell PB, Morken G, Mors O, Mortensen PB, Mowry B, Müller-Myhsok B, Myers RM, Neale BM, Nievergelt CM, Nordentoft M, Nöthen MM, O'Donovan MC, Oedegaard KJ, Olsson T, Owen MJ, Paciga SA, Pantelis C, Pato C, Pato MT, Patrinos GP, Perlis RH, Posthuma D, Ramos-Quiroga JA, Reif A, Reininghaus EZ, Ribasés M, Rietschel M, Ripke S, Rouleau GA, Saito T, Schall U, Schalling M, Schofield PR, Schulze TG, Scott LJ, Scott RJ, Serretti A, Shannon Weickert C, Smoller JW, Stefansson H, Stefansson K, Stordal E, Streit F, Sullivan PF, Turecki G, Vaaler AE, Vieta E, Vincent JB, Waldman ID, Weickert TW, Werge T, Wray NR, Zwart JA, Biernacka JM, Nurnberger JI, Cichon S, Edenberg HJ, Stahl EA, McQuillin A, Di Florio A, Ophoff RA, Andreassen OA
Nat Genet 2021 Jun;53(6):817-829

Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4.

Nat. Genet. 2011 Sep;43(10):977-83

A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder.
, Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, et al
Mol. Psychiatry 2013 Apr;18(4):497-511

Genome-wide association study in a Swedish population yields support for greater CNV and MHC involvement in schizophrenia compared with bipolar disorder.
Bergen SE, O'Dushlaine CT, Ripke S, Lee PH, Ruderfer DM, Akterin S, et al
Mol. Psychiatry 2012 Sep;17(9):880-6

Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis.

Lancet 2013 Apr;381(9875):1371-1379

All SNPs are not created equal: genome-wide association studies reveal a consistent pattern of enrichment among functionally annotated SNPs.
Schork AJ, Thompson WK, Pham P, Torkamani A, Roddey JC, Sullivan PF, et al
PLoS Genet. 2013 Apr;9(4):e1003449

Allelic differences between Europeans and Chinese for CREB1 SNPs and their implications in gene expression regulation, hippocampal structure and function, and bipolar disorder susceptibility.
Li M, Luo XJ, Rietschel M, Lewis CM, Mattheisen M, Müller-Myhsok B, et al
Mol. Psychiatry 2014 Apr;19(4):452-61

Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs.
, Lee SH, Ripke S, Neale BM, Faraone SV, Purcell SM, et al
Nat. Genet. 2013 Sep;45(9):984-94

Polygenic dissection of diagnosis and clinical dimensions of bipolar disorder and schizophrenia.
Ruderfer DM, Fanous AH, Ripke S, McQuillin A, Amdur RL, , et al
Mol. Psychiatry 2014 Sep;19(9):1017-1024

Genetic pleiotropy between multiple sclerosis and schizophrenia but not bipolar disorder: differential involvement of immune-related gene loci.
Andreassen OA, Harbo HF, Wang Y, Thompson WK, Schork AJ, Mattingsdal M, et al
Mol. Psychiatry 2015 Feb;20(2):207-14

Identification of pathways for bipolar disorder: a meta-analysis.
Nurnberger JI, Koller DL, Jung J, Edenberg HJ, Foroud T, Guella I, et al
JAMA Psychiatry 2014 Jun;71(6):657-64

Seasonality shows evidence for polygenic architecture and genetic correlation with schizophrenia and bipolar disorder.
Byrne EM, , Raheja UK, Stephens SH, Heath AC, Madden PA, et al
J Clin Psychiatry 2015 Feb;76(2):128-34

Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathways.

Nat. Neurosci. 2015 Feb;18(2):199-209

Joint analysis of psychiatric disorders increases accuracy of risk prediction for schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder.
Maier R, Moser G, Chen GB, Ripke S, , Coryell W, et al
Am. J. Hum. Genet. 2015 Feb;96(2):283-94

Validation of electronic health record phenotyping of bipolar disorder cases and controls.
Castro VM, Minnier J, Murphy SN, Kohane I, Churchill SE, Gainer V, et al
Am J Psychiatry 2015 Apr;172(4):363-72

Impact of a cis-associated gene expression SNP on chromosome 20q11.22 on bipolar disorder susceptibility, hippocampal structure and cognitive performance.
Li M, Luo XJ, Landén M, Bergen SE, Hultman CM, Li X, et al
Br J Psychiatry 2016 Feb;208(2):128-37

Genome-wide association study identifies SESTD1 as a novel risk gene for lithium-responsive bipolar disorder.
Song J, Bergen SE, Di Florio A, Karlsson R, Charney A, Ruderfer DM, et al
Mol. Psychiatry 2016 09;21(9):1290-7

Convergent Lines of Evidence Support LRP8 as a Susceptibility Gene for Psychosis.
Li M, Huang L, Grigoroiu-Serbanescu M, Bergen SE, Landén M, Hultman CM, et al
Mol. Neurobiol. 2016 12;53(10):6608-6619

A Loss-of-Function Variant in a Minor Isoform of ANK3 Protects Against Bipolar Disorder and Schizophrenia.
Hughes T, Hansson L, Sønderby IE, Athanasiu L, Zuber V, Tesli M, et al
Biol. Psychiatry 2016 08;80(4):323-330

Exome Sequencing of Familial Bipolar Disorder.
Goes FS, Pirooznia M, Parla JS, Kramer M, Ghiban E, Mavruk S, et al
JAMA Psychiatry 2016 Jun;73(6):590-7

Genome-wide association study of 40,000 individuals identifies two novel loci associated with bipolar disorder.
Hou L, Bergen SE, Akula N, Song J, Hultman CM, Landén M, et al
Hum. Mol. Genet. 2016 08;25(15):3383-3394

Genome-wide Association for Major Depression Through Age at Onset Stratification: Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium.
Power RA, Tansey KE, Buttenschøn HN, Cohen-Woods S, Bigdeli T, Hall LS, et al
Biol. Psychiatry 2017 02;81(4):325-335

Identification of a Bipolar Disorder Vulnerable Gene CHDH at 3p21.1.
Chang H, Li L, Peng T, Grigoroiu-Serbanescu M, Bergen SE, Landén M, et al
Mol. Neurobiol. 2017 09;54(7):5166-5176

Genetic Overlap Between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Bipolar Disorder: Evidence From Genome-wide Association Study Meta-analysis.
van Hulzen KJE, Scholz CJ, Franke B, Ripke S, Klein M, McQuillin A, et al
Biol. Psychiatry 2017 Nov;82(9):634-641

Evidence for genetic heterogeneity between clinical subtypes of bipolar disorder.
Charney AW, Ruderfer DM, Stahl EA, Moran JL, Chambert K, Belliveau RA, et al
Transl Psychiatry 2017 01;7(1):e993

Genome-wide association study of borderline personality disorder reveals genetic overlap with bipolar disorder, major depression and schizophrenia.
Witt SH, Streit F, Jungkunz M, Frank J, Awasthi S, Reinbold CS, et al
Transl Psychiatry 2017 06;7(6):e1155

A loop-counting method for covariate-corrected low-rank biclustering of gene-expression and genome-wide association study data.
Rangan AV, McGrouther CC, Kelsoe J, Schork N, Stahl E, Zhu Q, et al
PLoS Comput. Biol. 2018 05;14(5):e1006105

Analysis of the Influence of microRNAs in Lithium Response in Bipolar Disorder.
Reinbold CS, Forstner AJ, Hecker J, Fullerton JM, Hoffmann P, Hou L, et al
Front Psychiatry 2018 ;9():207

Genomic Dissection of Bipolar Disorder and Schizophrenia, Including 28 Subphenotypes.
,
Cell 2018 06;173(7):1705-1715.e16

Investigating polygenic burden in age at disease onset in bipolar disorder: Findings from an international multicentric study.
Kalman JL, Papiol S, Forstner AJ, Heilbronner U, Degenhardt F, Strohmaier J, et al
Bipolar Disord 2019 02;21(1):68-75