Skip to main content

Världens infektionsfiende nummer 1

Tuberkulos är ett litet problem i Sverige, men ett av de största globala hälsohoten. WHO och FN vill stoppa sjukdomen till 2030. Vid Karolinska Institutet samlas forskarna i ett nytt centrum för att kunna bidra.

Tuberkulosbakterier, foto: iStock. Tuberkulosbakterien Mycobacterium tuberculosis har under det senaste decenniet seglat upp som det smittämne, eller patogen, som dödar flest människor i världen. Cirka 1,7 miljoner människor dog av tuberkulos under 2016. Det är närmare 5 000 människor om dagen. Som jämförelse orsakade det uppmärksammade ebolautbrottet som pågick i Västafrika mellan åren 2013 och 2016 drygt 11 000 människors död totalt. Motsvarande mängd människoliv skördar tuberkulos på en helg.

Den främsta anledningen till att tuberkulos har intagit positionen som det globala samhällets fiende nr 1 när det gäller infektionssjukdomar är att behandlingen av en annan infektionssjukdom – hiv/aids – har blivit så mycket bättre. Det är alltså inte längre hiv-viruset som dödar flest. Under 2016 dog cirka en miljon människor i aidsrelaterade sjukdomar, enligt FN-organet UNAIDS, nästan en halvering sedan 2005 då cirka 1,9 miljoner beräknas ha avlidit.

– Det är en otrevlig förstaplats som tuberkulos har fått under de senaste åren, säger Knut Lönnroth, professor i socialmedicin vid institutionen för folkhälsovetenskap vid Karolinska Institutet och föreståndare för det nya tuberkulosforskningscentret vid universitetet, som invigdes i mars i år.

Samtidigt innebär förstaplatsen att intresset för att försöka eliminerasjukdomen är fortsatt starkt. WHO lade 2014 fast sin strategi för att stoppa sjukdomen och målsättningen är att nyinsjuknande ska minska med 80 procent och dödsfallen i tuberkulos minska med 90 procent till 2030. Målet att stoppa epidemin finns även upptaget i FN:s resolution Agenda 2030.

Trots den otrevliga förstaplatsen går det åt rätt håll även för tuberkulos, men långsamt. Nyinsjuknandet, eller incidensen, minskar med 1,5 – 2 procent per år. Det är mycket långt ifrån vad som behövs för att klara det uppsatta målet. Minskningen måste i ett första skede öka till mellan fyra och fem procent per år.

Knut Lönnroth, foto: Creo Media.– Ja, och det måste i princip ske i år, sedan måste man accelerera upp till tio procent år 2025 och därefter upp till 15 procent och det är inte möjligt med de diagnos-, behandlings- och preventionsverktyg som vi har idag, säger Knut Lönnroth.

Det behövs med andra ord minst ett större forskningsgenombrott, något som de internationella organisationerna helt sonika räknade med när de lade fast målen.

– Nu handlar det om att använda allt vi har på ett optimalt sätt. Därefter har man gett det tio år, sedan målen formulerades, att ta fram något som revolutionerar prevention och behandling, säger Knut Lönnroth.

Angriper lungorna

Tuberkulos, eller TBC, är en infektionssjukdom orsakad av bakterier ur mycobakterie-släktet, i huvudsak Mycobacterium tuberculosis. Den vanligaste formen angriper lungorna, men sjukdomen kan ta sig olika uttryck och sätta sig i lymfsystemet, ryggraden, hjärnan och andra organ i kroppen.

Lungtuberkulos är den smittsamma formen som orsakar den stora spridningen när de sjuka hostar och nyser ut bakterier i små aerosoldroppar i luften. Det kan räcka med att andas in ett fåtal av dessa droppar för att bli smittad, men oftast krävs mer långvarig och nära kontakt. Immunförsvaret hos nio av tio smittade klarar dock att döda eller kapsla in bakterierna i så kallade granulom och oskadliggöra dem, vilket innebär att de inte får några sjukdomssymtom.

Varför vissa drabbas av den aktiva sjukdomen medan en majoritet klarar att kapsla in bakterierna vet man inte, men för personer med ett nedsatt immunförsvar, som undernärda, hiv-smittade eller personer som behandlas med läkemedel som sänker immunförsvarets funktion, är risken att drabbas av den aktiva sjukdomen extra hög. Men de flesta som smittas märker det alltså inte ens. Enligt beräkningar från WHO är minst var fjärde människa på jorden infekterad av tuberkulos- bakterier, men håller bakterierna i schack i ett så kallat latent stadium.

För en person med latent tbc är risken att sjukdomen bryter ut liten, cirka tio procent drabbas någon gång under livet. De flesta drabbas mellan två och fem år efter att de smittats, men det finns också de som går ett helt liv med bakterierna latent för att sedan drabbas av ett aktivt utbrott på ålderns höst, när immunförsvaret naturligt försvagas.

För 30 år sedan var gruppen äldre som fick sin latenta tbc reaktiverad av ålder eller läkemedelsbehandlingar som dämpar immunförsvaret den största gruppen tbc-patienter i Sverige. Men så är det inte längre.

Judith Bruchfeld, foto Johan Garfelt.– Från slutet av 1980-talet har bilden ändrats från äldre tbc-patienter med reaktivering av en smitta de ådragit sig då tbc var vanligt i Sverige till huvudsakligen unga migranter. 90 procent av våra fall i Sverige inträffar nu hos personer som kommer någon annanstans ifrån, säger Judith Bruchfeld, överläkare och ansvarig för tuberkulossjukvården av vuxna inom patientområde infektion vid Karolinska universitetssjukhuset och docent vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.

Hon är också ordförande för det nya tuberkulosforskningscentret och medlem i WHO:s styrgrupp för behandling av latent tbc. I sitt jobb som infektionsläkare möter hon dagligen patienterna som får behandling. Och här fungerar behandlingarna väldigt bra.

– Vid aktiv tbc behandlar vi med minst fyra olika läkemedel samtidigt för att förhindra att resistenta bakteriestammar växer till medan vi väntar på resistensbesked från lab. Vi har numera snabbtest som ger oss svar inom en vecka om resistens finns mot de två viktigaste läkemedlen isoniazid och rifampicin, säger hon.

Om bakterierna är känsliga kan ett läkemedel tas bort direkt, ett annat efter två månader och sedan behandlas patienterna med antibiotika-preparaten isoniazid och rifampicin i totalt sex månader.

Ett växande problem är dock att bakterierna är resistenta mot standardbehandlingen och då måste andra läkemedel väljas utifrån resistensmönstret. Behandlingen kan då bli så lång som två år. Även om det kan vara påfrestande att behandlas så länge med tanke på biverkningar som så fungerar behandlingarna bra.

– Här i Sverige har vi jättefina resultat, cirka 83 procent av patienterna blir friska, säger Judith Bruchfeld.

Två nya antibiotikabehandlingar

För några år sedan godkändes de första två nya antibiotikabehandlingarna mot tuberkulos på 40 år, bedakilin (Sirturo) och delamanid (Deltyba). Studier pågår just nu för att dokumentera kortare behandlingar av resistenta bakteriestammar och WHO rekommenderar dem redan för vissa typer av patienter. Även latent tbc kan behandlas, men ett problem är att det idag inte går att förutsäga vilka av de med latent tbc som kommer att få ett utbrott av aktiv tbc och alltså skulle ha någon praktisk nytta av en behandling.

– Om vi ger förebyggande behandling så medicinerar vi ju personer som ännu inte är sjuka. Då vill man absolut inte ha några biverkningar, i varje fall inte allvarliga. Man vill behandla så få som möjligt och så kort tid som möjligt, säger Judith Bruchfeld.

Hon berättar att det nu finns tremånadersbehandlingar som endast omfattar tolv doser antibiotika och att man studerat en behandling som bara varar i en månad med lovande resultat. Men hur kort behandlingen än blir är det inte realistiskt att behandla en fjärdedel av jordens befolkning så det behövs ett test som kan identifiera de personer som bör få behandling. Något Judith Bruchfeld och hennes forskargrupp jobbar på.

– För att kunna minska förekomsten av tbc kraftigt till 2030 måste vi också komma åt den här poolen av latent tbc. Vi försöker därför hitta markörer för de typer av latent tbc som vi vet har en ökad risk att aktiveras, säger hon.

Hon berättar också att de håller på att utveckla bättre och enklare metoder för att diagnostisera tbc.

– Ett annat av våra forskningsområden är att hitta bättre diagnosmetoder som kan användas i länder där tbc är vanligt förekommande. Vi utvecklar snabbmetoder för att kunna hitta tbc i urinprov. Det skulle idealt fungera som en graviditetssticka och är ett forskningssamarbete som sker tillsammans med Bill Gates Foundation, säger hon.

Fattiga länder i världen

Tuberkulos är ett litet bekymmer i Sverige, men ett allvarligt hot i många fattiga länder i världen. Ett problem är därför att den befintliga behandlingen fungerar bättre här än där. För där Judith Bruchfeld kan visa över 80 procents utläkningsfrekvens vid multiresistent tuberkulos är samma siffra i de länder där sjukdomen är ett reellt problem så låg som 54 procent.

– Det är fruktansvärt dåligt. Vissa dör och de andra fortsätter att smitta nya personer, säger Judith Bruchfeld.

Faktum är att det finns beräkningar som visar att de flesta av de tio miljoner människor som smittas av tuberkulos i världen varje år skulle kunna botas med befintlig behandling.

– Ja, om man utesluter de som har de mest resistenta formerna av bakterien så är det så att man kan bota nästan alla, säger Knut Lönnroth.

Foto: iStockDet största problemet är alltså inte att de medicinska verktygen inte räcker till utan att de inte används optimalt i alla länder. Det är här de andra dimensionerna i sjukdomen kommer in. Knut Lönnroth förklarar att den medicinska modellen inte räcker till för att förklara allt när det gäller tuberkulos.

– Lägger man förklaringsmodellen på ett mer socialt och ekonomiskt plan blir det genast mycket mer komplicerat, säger han.

Tuberkulos drabbar till exempel alltid de fattigaste hårdast. De fattiga bor sämre och äter sämre. Den luftburna smittan har lättare att infektera personer som bor trångt och sjukdomen bryter oftare ut hos smittade som är undernärda.

– Sedan kan man titta på hela behandlingskedjan där det så fort man har insjuknat gäller att snabbt komma till sjukvård, få en bra behandling och genomföra hela behandlingen. För de fattigaste är det ofta många hinder på vägen till en god vård. Att få tillgång till, och förstå, information och omsätta det i aktiv handling är andra fattigdomsrelaterade hinder, säger Knut Lönnroth.

Stigma kring tuberkulos

Trots att behandlingen mot tuberkulos i de flesta länder är gratis för de som insjuknat drabbas de av andra kringkostnader som exempelvis tester för att ställa diagnosen eller för att utesluta andra sjukdomar och kostnader i samband med sjukhusvistelse och för mat. Dessutom måste anhöriga ofta ställa upp och sköta servicefunktioner till den smittade, något som gör att både den drabbade och de anhöriga hamnar i en situation där de inte kan, eller får, jobba.

I många länder finns det ett stigma kring tuberkulos som gör att drabbade helt enkelt får sparken och inte längre kan försörja sig. Knut Lönnroth och hans forskargrupp har undersökt vilka hinder som finns för en optimal och framgångsrik behandling och där är kostnader som patienter och deras familjer har för att komma till diagnos och genomföra behandlingen en viktig del.

– I många länder är den största delen av kostnaden inkomstbortfall, antingen för patienten eller kombinerat patienten och andra familjemedlemmar som behöver finnas till hands för att hjälpa till i behandlingen, visar vår forskning. Vi har tagit fram ett nytt mått som används av WHO som nu säger att ingen familj som drabbas av tuberkulos ska riskera att få katastrofala kostnader, säger han.

De försöker också ta reda på hur man bäst ska komma till rätta med de ekonomiska och sociala problemen som omgärdar sjukdomen i olika länder.

– Det handlar om att hitta de bästa strategierna för att minska kostnaderna, både för att minska barriärer för att komma till vård och genomföra behandlingen och för att minska fattigdomseffekterna av sjukdomen, så att man hindrar individer och hela familjer att hamna i en ond cirkel av sjukdom och fattigdom. En fungerande socialförsäkring skulle man kunna kalla det på svenska, säger han.

Knut Lönnroth genomför just nu ett antal studier tillsammans med sin forskargrupp av olika modeller för att ge socialt och ekonomiskt stöd och kompensation för inkomstbortfall.

– Det är egentligen inte för att svara på frågan om detta är något som hjälper eller inte för det vet vi att det gör. Frågan är hur man designar det på bästa sätt och hur man anpassar det till respektive lands förutsättningar, säger han.

Och problemet verkar inte omöjligt att lösa. De sju länder som, enligt WHO, stod för 64 procent av alla nya fall av tbc 2016 var Indien, Indonesien, Kina, Filippinerna, Pakistan, Nigeria och Sydafrika. Länder som i huvudsak kan betraktas som medelinkomstländer med växande ekonomier som borde ha resurser att åtminstone kunna hantera frågan i sina egna länder och på så sätt bidra till den globala bekämpningen.

Knut Lönnroth pekar på att även om dessa länder generellt sett blir rikare nu så har de större skillnader när det gäller inkomstfördelningen i befolkningen jämfört med vad Sverige hade på 1950-talet när förekomsten av tbc minskade dramatiskt här.

– Eftersom tuberkulos är så tydligt kopplat till fattigdom så kan man använda nyinsjuknandet som en indikator på hur framgångsrika länder är både när det gäller hälso- och sjukvård och när det gäller socialpolitik, men det tycker länderna inte om att höra, säger han. Just därför är det ett bra argument för att sätta press på dem. Och press måste man sätta för att få fart på utvecklingen, menar han.

– Minskningen i de här länderna är inte lika snabb idag som den var på 1950- och 60-talen när de första antibiotikabehandlingarna kom. Men det finns egentligen ingen anledning till att det skulle gå långsammare nu. Dagens verktyg för diagnos och behandling är bättre än vad som fanns då, säger han.

Slår ut tuberkulosbakterien

Gunter Schneider, foto: privat.Men även om dagens alla verktyg användes optimalt överallt skulle det inte räcka för att nå WHO:s och FN:s målsättning till 2030. För det krävs nya idéer. Och nya idéer finns det. Gunter Schneider är professor i molekylär strukturbiologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet. Han och hans forskargrupp försöker kartlägga mekanismer som är viktiga för tuberkulosbakteriens överlevnad och sedan utveckla hämmare för dessa.

– Vi vill ta fram en behandling som slår ut tuberkulosbakterien helt och hållet, det vill säga också i den latenta fasen. Vi fokuserar på ett område som kallas för redox-försvar, eller reduktions-/oxidations-försvar, säger han.

Han förklarar att de infekterade cellerna i kroppen känner av att det finns en inkräktare där och använder sig av så kallade radikaler för att förstöra bakterierna, men de sätter då in sitt redox-försvar. Detta sker främst i den latenta fasen.

– Tuberkulosbakterien försvarar sig genom att använda vissa knep och vi vill förstöra bakteriens försvar, säger Gunter Schneider.

Han berättar att de har utvecklat några substanser som verkar lovande i provrörsförsök, men som måste testas vidare, först i djurförsök och sedan, om de fortfarande ser bra ut, i försök på människor. Samtidigt är han medveten om att oddsen för att just dessa substanser kommer att gå vidare till studier på människor är liten.

– Har man tusen substanser så är det max tio som tar sig vidare, säger han.

De eventuella försöken på människor är också för dyra och komplicerade för att göra inom universitetsvärlden så om substanserna skulle klara nålsögat kommer han att erbjuda dem till den icke-kommersiella utvecklingsorganisationen TB Alliance som har samarbetsavtal med många läkemedelsbolag som kan ta substanserna vidare.

Det är så det ser ut inom tuberkulosområdet. Mycket av den förberedande forskningen görs vid universiteten, medan läkemedelsbolagen väntar till de 990 substanserna som inte klarade sig är bortsorterade. En ordning som Gunter Schneider inte har något emot, det viktiga är att de lovande projekten lyfts vidare och så småningom eventuellt resulterar i en verklig behandling.

– Inom tuberkulos-området finns det inga stora pengar att hämta utan läkemedelsbolagen gör detta nästan gratis och då vill de verkligen ha lovande kandidater, säger han.

BCG-vaccinet långt ifrån perfekt

Ett annat sätt att effektivt stoppa tuberkulosbakteriens framfart skulle vara ett vaccin som skyddar mot infektionen. Men det har visat sig vara lättare sagt än gjort, berättar Martin Rottenberg, professor i infektionsimmunologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.

Det finns visserligen redan ett vaccin, det snart hundra år gamla BCG-vaccinet, men det är långt ifrån perfekt. Det fungerar bättre när det ges till barn än till vuxna, effekten varierar mellan 0 och 80 procent i olika studier. De vaccinerade blir inte skyddade mot själva infektionen utan får en något mindre risk att utveckla den aktiva sjukdomen och den eventuella effekten av vaccinet är inte bestående utan klingar av efter en tid.

Det är med andra ord helt otillräckligt för att stoppa epidemin. Att det är så svårt att göra ett bra vaccin mot tuberkulosbakterien beror på att det är en intracellulär bakterie, den gömmer sig inne i immunceller i kroppen, som dessutom är omringad av andra immunceller i ett så kallatgranulom.

Det gör att ett vanligt vaccin som genererar antikroppar inte fungerar. Istället måste ett tuberkulos-vaccin generera en annan sorts immunceller, så kallade T-celler. Och det är inte så lätt. Efter ett antal försök och lika många misslyckanden har vaccinforskarna nu gått tillbaka till ritborden för att tänka nytt.

Martin Rottenberg, foto: privat.– Det som har hänt är att vi har stoppat de stora kliniska försöken och gått tillbaka för att ta reda på hur det verkligen fungerar, vilka mekanismer som finns och hur vi mäter dem. Det har tidigare inte varit särskilt klart, säger Martin Rottenberg.

Hans egen forskargrupp bidrar i högsta grad till arbetet.

– Vi försöker nu bättre förstå vilka mekanismer vi ska inducera och vilka ska vi låta bli för att få ett bra immunsvar. Vi försöker också förstå arkitekturen i granulomet, vilka celler som finns där och vilka betydelsefulla molekyler som de frisätter, säger han.

Men han har också en del nya idéer på gång. Nyligen publicerade han, tillsammans med ett antal forskare, en studie av ett nanopartikel-fusionsprotein som visade sig bidra till en kraftigt förstärkt effekt av BCG-vaccinet i djurförsök. Det handlar om en nanopartikel med en kort svans med tre tuberkulosantigen.

– Huvudidén var att utveckla ett vaccin som kan ges i slemhinnan istället för att injicera det. Vi tänker oss att det ska kunna ges direkt i lungan. Fusionsproteinet fungerade ganska bra och förstärkte skyddet av BCG-vaccinet, säger han.

Den fortsatta utvecklingen av nanovaccinet har han nu lämnat ifrån sig och han törs inte ens gissa när ett nytt fungerande vaccin mot tuberkulos, nanobaserat eller inte, kan finnas tillgängligt. Men klart är att det knappast blir snart.

Tillskott av D-vitamin

Då kan det kanske vara bra att det finns andra idéer som kan omsättas omedelbart. I slutet av april publicerade Susanna Brighenti, docent i immunologi vid institutionen för medicin, Huddinge, vid Karolinska Institutet, en klinisk studie som inkluderade cirka 350 etiopier med lungtuberkulos. Den visar att ett tillskott av D-vitamin och fenylbutyrat leder till ett signifikant snabbare tillfrisknande vid antibiotikabehandling.

Susanna Brighenti, foto: Ulf Sirborn. – D-vitamin påverkar immunförsvaret på flera sätt, men framför allt så induceras antimikrobiella peptider och något som kallas autofagi som har en avdödande effekt på tuberkulosbakterien både i makrofager och i luftvägarnas slemhinnor. Butyrat, som normalt produceras i tarmen av goda bakterier, förstärker vitaminets effekt ytterligare, säger Susanna Brighenti.

Över hälften av de etiopiska patienterna i studien var underviktiga och 80 procent hade D-vitaminbrist, något som skulle kunna ligga bakom vitamintillskottets effekt på immunförsvaret.

– Våra resultat tyder på att tillskott av vitamin D har allra störst effekt om patienterna har låga nivåer från början. Effekten är också tydligare hos patienter med mer omfattande sjukdomssymtom, säger Susanna Brighenti. Eftersom tuberkulos i huvudsak drabbar fattiga och undernärda människor så är utfallet från studien av stor betydelse. – Förhoppningsvis kan den här typen av immunterapi fungera som en stödbehandling till vanlig antibiotika för att uppnå ett snabbare tillfrisknande, framförallt i länder där tuberkulos är vanligt, säger Susanna Brighenti.

Ökande resistens mot antibiotika

Trots det är totalbilden inte så ljus när det gäller möjligheten att uppfylla WHO:s och FN:s mål om en 80-procentig minskning av nyinsjuknandet och en 90-procentig minskning av dödsfallen till år 2030. En ökande resistens mot antibiotika, bakslag i vaccinforskningen och en alltför låg minskningstakt av nyinsjuknandet är faktorer som talar emot att målen kommer att nås. Men Knut Lönnroth är fortfarande försiktigt optimistisk.

– För att få bukt med situationen globalt behövs medicinska interventioner, sociala ekonomiska interventioner och ny forskning. Det är fortfarande teoretiskt möjligt att nå målet om alla pusselbitar faller på plats snabbt, men om man ska vara realist kan man säga att det räcker med att ett av dessa spår fallerar så är det inte längre möjligt, säger Knut Lönnroth.

Han berättar dock att frågan nu har högsta politiska prioritet i och med det möte med statschefer som FN ska hålla den 26 september i New York för att bidra till ett ökat fokus och en ökad hastighet i arbetet.

– Det är första gången någonsin man har samlat statschefer från ett stort antal länder under FN:s flagg för att diskutera tuberkulos. Det är en historisk möjlighet att få mer fokus och mer resurser för att nå målen, säger han.

Det är ingen överdrift att beskriva det som att sanden håller på att rinna ut ur timglaset för att kunna nå tuberkulosmålet 2030. Därför är mötet i New York lite av tuberkulosforskarnas sista hopp.

– Det finns en tydlig förhoppning om att det ska formuleras en väldigt ambitiös forskningsagenda och för det behövs mycket mer finansiering. Om det inte sker kommer vi definitivt inte att nå målen, säger Knut Lönnroth.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 3/2018.