Vaccinutveckling i raketfart
De allra första vaccinen mot det nya coronaviruset är ett genombrott på flera plan. Inte nog med att de togs fram med raketfart. De bygger på ny teknik där vaccinet färdigställs inne i våra kroppar. Men är den snabbaste tekniken också den som skyddar oss bäst?
Text: Ola Danielsson, för tidningen Medicinsk Vetenskap nr 1/2021
Nyfiken på mRNA-vaccin. Det var inte självklart att det skulle bli något vaccin överhuvudtaget. Men bara knappt ett år efter att viruset sars-cov2 dök upp finns flera vacciner godkända och ännu fler är på väg.
– Det har överträffat alla förväntningar, säger Matti Sällberg, professor i biomedicinsk analys vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet.
Vacciner har räddat miljontals liv och hör till medicinens största framgångar. Men det brukar inte gå snabbt att ta fram dem: vaccinet mot mässling tog till exempel 28 år att utveckla. Vaccinen mot HPV, som orsakar cancer, tog 15 år. Lika många år tog utvecklingen av vaccinet mot rotavirus som orsakar diarré. Mot en del virus, som hiv, finns fortfarande inget effektivt vaccin trots decennier av forskning.
Men år 2020 gick vaccinutvecklingen plötsligt i raketfart. Ekonomiska resurser och hårt arbetande forskare är en del av förklaringen. Men också att historien om vaccin mot coronavirus egentligen började långt tidigare.
– Vi startade inte från noll när det nya coronaviruset dök upp. Vi har ju forskat på sars-viruset i 17 år och hade till exempel redan beskrivit spike-proteinet som viruset använder för att infektera våra celler, säger Matti Sällberg.
Milda förkylningssymtom
Det finns idag sju coronavirus som infekterar människor varav fyra ger milda förkylningssymtom. De första ofarliga coronavirusen är kända sedan 1960-talet och det första dödliga coronaviruset, sars-cov, uppstod i Kina år 2002. Det andra, mers-cov, upptäcktes 2012 i Saudiarabien.
Forskarna påbörjade vaccinutveckling mot både sars-cov och mers-cov. Den strategi som verkade mest lovande byggde på att med hjälp av genteknik återskapa en del av virusets spike-protein, den utstickande del på virusets yta som det använder för att ta sig in i celler. Tanken var att vaccinet skulle stimulera neutraliserande antikroppar som kan blockera viruset från att fästa vid receptorer i cellerna.
Man hann aldrig klart innan epidemierna klingade av, men när sars-cov-2 dök upp hade forskarna målet för ett framtida vaccin klart för sig. Dessutom stod en ny teknik för snabb vaccinutveckling startklar – mRNA-vaccinen.
Men inte heller dessa uppfanns under coronaåret 2020.
Karin Loré, professor i vaccinimmunologi vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet, förklarar att de är ett efterlängtat tillskott i mänsklighetens vaccinarsenal.
– Ett vaccin är något som ser ut som ett virus eller annat smittämne och som man kan använda för att skapa ett minne i immunförsvaret. När sen det riktiga smittämnet exponeras för immunförsvaret så finns redan tränade soldater där, säger hon.
Ett historiskt klassiskt sätt att utveckla ett vaccin är att försvaga en mikroorganism, exempelvis ett virus, så att det inte längre gör oss sjuka. Om viruset ändå stimulerar vårt immunförsvar så kan det fungera som vaccin.
– De här levande vaccinen är ofta de bästa vaccinen eftersom de ser ut och beter sig mest som den riktiga sjukdomsframkallande mikroorganismen, säger Karin Loré.
Levande virus
Men levande virus kan ibland vara för riskabelt att använda. I många vaccin används därför avdödade virus eller bara en liten del av dem. Vanligen ett protein som sitter på ytan och är exponerat för immunförsvaret – precis som coronavirusets spike-protein.
– Ett protein aktiverar inte immunförsvaret så kraftigt. Därför kan det behövas ges vid flera tillfällen och kombineras med en adjuvans, ett ämne som kittlar immunförsvaret lite extra, säger Karin Loré.
Även om produktionsteknikerna för protein har gjort stora framsteg så kan det vara en utmaning att masstillverka proteiner som ser ut på ett korrekt sätt som sedan måste karaktäriseras och kombineras med rätt adjuvans för att bli ett fungerande vaccin, förklarar Karin Loré.
Forskarna har alltid sneglat på hur våra egna celler producerar proteiner: I cellkärnan finns ritningar för kroppens proteiner lagrade i form av DNA-sekvenser. Vid behov översätts DNA till budbärar-RNA (mRNA) som lämnar cellkärnan och instruerar bildandet av protein.
Tanken med mRNA-vaccin är att smuggla in ritningar för virusprotein i våra celler i form av mRNA-molekyler. Cellerna kan då tillfälligt producera virusproteinet, vilket i sin tur leder till ett immunsvar.
Redan år 1994 visade forskare vid Karolinska Institutet att RNA kan aktivera immunförsvaret hos möss. Sedan dess har tekniken förfinats i vaccinfältet och på senare år har forskare testat mRNA-vaccin mot virus som influensa, rabies, zika och ebola i djur och människor.
Medicinska tillämpningar av mRNA-teknik
Några företag såsom BioNTech, Moderna och CureVac hade under flera år satsat på medicinska tillämpningar av mRNA-teknik och de var väl förberedda när coronapandemin satte allt ljus på vaccinfrågan. Plötsligt var det extremt bråttom och startsträckan för att börja utveckla ett mRNA-vaccin var kort.
– Har man bara den genetiska sekvensen så räcker det i princip med att knappa in den i syntetiseringsmaskinen och så har man lagt grunden till det nya vaccinet – det går snabbt, säger Karin Loré.
Den genetiska sekvensen för sars-cov-2 publicerades i mitten av januari 2020. Två månader senare, den 15 mars, hade företaget Moderna i rekordfart tagit fram en vaccinkandidat och börjat prova den på människor i kliniska studier.
Ett forskningsframsteg som möjliggjorde vaccinet är att forskare har lärt sig att kemiskt modifiera de kortlivade mRNA-molekylerna så att de blir lite mer stabila. Genom att packa mRNA i nanodroppar av fettmolekyler, så kallade lipidnanopartiklar, har forskare också utvecklat ett sätt att säkert och effektivt leverera mRNA-vaccin in i cellerna.
– mRNA är en stor molekyl som inte kan ta sig in i cellen på egen hand. Lipidnanopartiklarna hjälper mRNA-molekylen att tas upp av celler och att undkomma nedbrytning. Dessutom hjälper de till att aktivera immunförsvaret, säger Linxian Li, forskarassistent vid Ming Wai Lau Centre for Reparative Medicine, Karolinska Institutets filial i Hongkong, som har arbetat i tio års tid med att utveckla ett leveranssystem för mRNA-molekyler.
Tillsammans med bland andra sin tidigare handledare Robert Langer, amerikansk forskare och innovatör och en av medgrundarna till Moderna, publicerade Linxian Li år 2019 en studie om hur olika typer av lipidnanopartiklar effektivt kan produceras och väljas ut. Linxian Li hoppas att hans plattform för produktion av lipidnanopartiklar ska komma till användning i flera typer av vaccin men även andra typer av mRNA-terapier.
– Plattformen kan användas för att screena fram bättre lipidnanopartiklar med mindre biverkningar och längre förvaringstid. Den kan också användas för att utvidga användningen av mRNA från vaccin till genterapi, säger Linxian Li.
Fakta: Tre vaccinrekord
Världens mest produktiva vaccinskapare var den amerikanska mikrobiologen Maurice Hilleman. Under sin livstid 1919-2005 utvecklade han 40 vaccin som anses ha räddat miljontals liv.
Världens första vaccin togs fram 1796 när den engelske läkaren Edward Jenner utvecklade ett vaccin mot smittkoppor.
Världens enda sjukdom som utrotats med vaccin är smittkoppor.
Källor: Karin Loré och Wikipedia
Med en känd genetisk sekvens för spike-proteinet, stabila mRNA-molekyler och fungerande lipidnanopartiklar fanns förutsättningarna för att snabbt ta mRNA-tekniken hela vägen till ett godkänt vaccin mot covid-19.
Men det förutsatte också att mekanismerna för hur mRNA-vaccin fungerar i kroppen redan hade studerats under en längre tid. Karin Loré har under flera år samarbetat med två av företagen som satsat på tekniken, Curevac och Moderna.
– Vi har utvärderat flera av deras vaccinkandidater i studier på apor. Vi har testat dem som vaccin mot virus som rabies, influensa och även coronavirus och försökt svara på frågor om hur starka och vilket sorts immunsvar de inducerar och hur länge vaccinen ligger kvar i kroppen, säger Karin Loré.
En myt i sociala medier
I grupper på sociala medier har en myt spridits om att mRNA-vaccinet kan integreras med våra gener.
– Det stämmer inte. mRNA integreras inte i DNA och dessutom bryts mRNA-molekylerna ned snabbt. Det mesta av proteinet produceras under de första dagarna men man har hittat lite protein kvar efter 10 dagar, säger Karin Loré.
Immunförsvaret reagerar på mRNA-vaccin i två steg: Först en snabb reaktion mot själva mRNA-molekylerna och lipidnanopartikeln. Sedan ett långsammare specifikt svar när immunförsvaret bygger upp ett minne mot virusproteinet.
– Det ska inte flyta runt mRNA i kroppen, det är normalt ett tecken på infektion så immunförsvaret reagerar ordentligt på det, säger Karin Loré.
Under den snabba immunreaktionen produceras bland annat en molekyl som kallas typ 1 interferon, som i sin tur aktiverar en rad immunceller. Processen är en del av kroppens naturliga försvar mot virus. Det snabba immunsvaret bidrar till vaccinets effekt, men kan också leda till kännbara biverkningar som feber, rodnad och huvudvärk.
Ett stort antal studier kommer nu följa upp effekterna i befolkningen av vaccinen mot covid-19. En viktig forskningsfråga är enligt Karin Loré hur immunsvarets svar och biverkningar skiljer sig mellan olika grupper.
– Man vet till exempel inte om mRNA-vaccin passar för små barn eftersom sådana studier inte har gjorts än. Det verkar dock som att det fungerar bra för äldre personer, vilket inte alla vaccintyper gör. Det kan bero på att denna snabba immunreaktion bidrar till ett bättre specifikt svar, säger Karin Loré.
Aldrig helt riskfritt
Alla vacciner aktiverar immunsystemet. Det är aldrig helt riskfritt samtidigt som det är anledningen till att vaccinet fungerar.
– Riskerna är generellt förhållandevis små jämfört med att inte vaccinera sig och istället gå igenom den naturliga infektionen. Men det kan finnas grupper som reagerar starkare än andra och kanske hellre ska ta något annat covid-19-vaccin än de baserade på mRNA, det är viktigt att fortsätta studera detta noga, förklarar Karin Loré.
En farhåga handlar om att läkemedelsbolagen har stressat fram mRNA-vaccinen och slarvat med säkerheten. Det är inte Karin Loré orolig för.
– Det finns mycket kvar att lära om mRNA-vaccin, men man har faktiskt inte tummat på säkerheten när vaccinen godkändes. Vaccinen har testats i stora studier och biverkningarna, i alla fall de vanligaste, har redan kommit fram, säger hon.
Det är möjligt att fler biverkningar visar sig när ännu fler studier görs. Men de är i så fall väldigt sällsynta, menar Karin Loré.
De nya mRNA-vaccinen visar på god effekt och säkerhet i de kliniska studier som gjorts hittills. Men Karin Loré tror inte att de nödvändigtvis är bättre än alla andra vaccin. Cirka 200 vaccin som inkluderar de flesta av de redan etablerade vaccintyperna är under utveckling mot covid-19.
– Exempelvis proteinvaccin kommer med stor sannolikhet fungera jättebra, det återstår att se vilket vaccin som kommer vara det bästa mot coronaviruset, säger Karin Loré som själv kommer ta det vaccin hon blir erbjuden, oavsett vilken typ av vaccin det är.
Inte heller Matti Sällberg räknar med att mRNA-vaccin är den enda vinnaren i vaccinracet. Han tror att vi kommer behöva en mix av vacciner som används för olika ändamål och passar olika grupper.
En nackdel med de mRNA-vaccin som hittills godkänts är att de är känsliga för värme och behöver förvaras i frys. Enligt Matti Sällberg kan de också vara svåra att producera i tillräcklig mängd.
– Den största flaskhalsen är att produktionsanläggningar saknas. Det finns inte på plats runt om i världen för den här nya tekniken, säger han.
Utveckla ett DNA-vaccin
Själv arbetar han med att utveckla ett DNA-vaccin som riktar in sig mot fler delar än bara spike-proteinet.
– Vi är som sniglar jämfört med de stora bolagen, men vi tror att vi kan komplettera den här snabba utvecklingen genom att erbjuda ett vaccin som fungerar mot flera coronavarianter, säger Matti Sällberg.
DNA-vaccin fungerar på snarlikt sätt som mRNA-vaccin. Skillnaden är att den genetiska sekvensen som utgör vaccinet är en DNA-molekyl istället för en mRNA-molekyl.
– Fördelen är att vaccinet kan förvaras i rumstemperatur eftersom DNA är en mer stabil molekyl. Det kan också vara en fördel att vaccinet är aktivt lite längre i kroppen innan det bryts ned, säger Matti Sällberg.
mRNA-vaccinen gör sitt jobb i cytoplasman i cellen men DNA-vaccin behöver hjälp för att ta sig igenom ytterligare en barriär, in till cellkärnan. I dagsläget används en elpistol för att ge en liten elektrisk stöt som öppnar upp porer i cellkärnan.
– Det är en nackdel men inget oöverstigligt problem. Den här utrustningen finns på många sjukhus så DNA-vaccin skulle redan nu utan problem kunna användas för exempelvis sjukvårdspersonal, säger Matti Sällberg.
En klar fördel med både mRNA- och DNA-vaccin är deras flexibilitet.
– Om virusets genetiska kod ändras så att vaccinet inte längre fungerar kan vi snabbt uppdatera vaccinet på motsvarande sätt. Det går att göra på kanske två veckor, säger Matti Sällberg.
Den naturliga infektionen
Det är inte säkert att vaccin kan stoppa en sjukdom som har fått stor spridning. En avgörande faktor är hur lång immunitet ett vaccin kan ge. Det kan vara svårt att ta fram ett vaccin som ger bättre immunitet än den naturliga infektionen.
– Mässling ger till exempel en livslång immunitet och det gör oftast vaccinet också. Vanliga förkylningar ger inte särskilt lång immunitet så det skulle nog inte heller ett vaccin göra. Vanligt cirkulerande säsongs-coronavirus verkar kunna ge immunitet som varar under något eller ett par år och med sars-cov-2 vet man inte än, säger Karin Loré.
Forskningen hittills tyder på att vaccin ger immunitet i åtminstone sex månader. Matti Sällberg tror att det kan räcka för att få pandemin under kontroll och undvika återkommande vågor som överbelastar sjukvården, men det återstår att se.
– Det fungerar inte om hela mänskligheten måste vaccinera sig var tredje månad, men en gång om året eller mer sällan kanske vi kan klara av. Vi får se, men som jag ser det är vaccin den enda utvägen, säger Matti Sällberg.
Drömmen är ett universellt coronavaccin som fungerar mot många virusvarianter och ger lång immunitet.
– Det blir svårt men det kan gå, därför måste vi fortsätta forska.
Mer om det här ämnet
Foto: Public DomainNy i vaccingänget
De nya mRNA-vaccinen är supersmarta uppfinningar, men det är gamla vaccin också. Flera olika vaccintyper är viktiga i kampen mot sjukdomar som till exempel covid-19.
Foto: Ulf SirbornBerättelsen om Moderna och vaccinet
Framgången med mRNA-vaccinerna är ett lyft för hela mRNA-fältet och kan leda till nya behandlingar mot helt andra sjukdomar. Det menar KI-professorn Kenneth Chien, medgrundare till Moderna, ett av företagen som nu har utvecklat ett covid-19-vaccin.