Varningssignal som löper amok

Eva Kosek, forskare och professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, undersöker parallellt om gliacellerna har samma roll i människokroppen. Många av hennes patienter lider av kronisk smärta utan känd fysisk orsak. I bästa fall kan gliacellerna erbjuda ett nytt sätt att stänga av eller skruva ned volymen på smärtsignalerna. Men Eva Kosek förklarar att loppet inte behöver vara kört även fast smärtsignalerna tar sig förbi ryggmärgen och når hjärnan. Strax därefter rusar nämligen signaler tillbaka i andra riktningen som påverkar strömmen av uppåtgående smärtsignaler - hjärnan kan reglera sin egen tillförsel av smärta. Hos friska människor sker det hela tiden utan de märker något, vilket är själva poängen.

– Det har ett överlevnadsvärde att man ska känna smärta vid rätt tillfälle. Till exempel vid vanligt fysiskt arbete genereras mycket smärtsignaler som kroppen inte vill eller behöver känna, säger Eva Kosek.

Men ibland kan smärtregleringssystemet tvärtom förstärka smärtan, och till och med generera smärta utan att några smärtreceptorer i kroppens vävnader, utanför centrala nervsystemet, är stimulerade. Dessa smärtförstärkande mekanismer har visat sig spela stor roll vid långvarig smärta, i många fall är de viktigare än den fysiska orsaken som från början satte igång smärtan – det som började som varningssignal har blivit till ett brandlarm som hakat upp sig.

– Vid exempelvis ledgångsreumatism är sambandet mellan hur inflammerade lederna är och hur ont det gör oerhört svagt, säger Eva Kosek.

Trots detta händer det att Eva Kosek hör äldre kollegor säga "Den här röntgenbilden ser helt normal ut så det kan inte göra ont" – ett påstående som forskningen har visat är direkt felaktigt och som man får förmoda skulle uppfattas som en förolämpning av många patienter. En patientgrupp som har fått utstå mycket misstro på grund av avsaknaden av tydliga fysiska sjukdomsförändringar är de med fibromyalgi, ett tillstånd med molande värk och ömhet i stora delar av kroppen.

– Vi har med hjälp av studier med fMRI-kameror kunnat visa att de delar av hjärnan som sköter hämning av smärta har lägre aktivitet hos personer med fibromyalgi. Vi tror att orsaken till fibromyalgi är en obalans i kroppens smärtreglering. De hämmande signalerna fungerar inte som de ska, säger Eva Kosek.

Tankar viktigt verktyg

Smärta är inte bara plågsam i sig själv utan kan få många negativa bieffekter som sömnproblem, koncentrationsstörningar, försämrat minne, ångest och depression. Patientens sätt att hantera sin smärta har stor inverkan på hur stort problem den utgör i livet. En viktig del i smärtbehandling är att lära sig att inte vara rädd för smärtan. Statistiken visar tydligt att personer som sjukskriver sig på grund av ryggont har mindre chans att bli bra än de om jobbar trots sin smärta. Vid ryggont är det bra att röra på sig inom rimliga gränser, och fysisk träning rekommenderas numera som behandling mot reumatisk smärta.

Det är lätt att glömma att smärta i grunden är en värdefull signal som varnar för att något är fel. Personer som saknar förmåga att känna smärta – i Norrbotten förekommer en sådan ärftlig sjukdom – blir snabbt invalidiserade genom att de till exempel bryter ben utan att märka något. Det finns dock en sorts smärta som helt saknar överlevnadsvärde, och som kroppen har svårt att reglera själv. Det är den så kallade neuropatiska smärtan som uppstår när nervsystemet skadas eller blir sjukt och börjar skicka helt onödiga smärtsignaler till hjärnan. Det är en av de mer svårbehandlade smärttyperna och kan uppstå vid skada eller sjukdom såväl i perifera som centrala nervsystemet.

Per Hansson, professor i klinisk smärtforskning vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, har ägnat sin karriär åt att försöka förstå och lindra den neuropatiska smärtan. Han berättar att neuropatisk smärta kan bli följden av en operation, eller av sjukdomar som cancer, bältros, diabetes, ryggmärgsskada och stroke.

En sjättedel av alla diabetiker – cirka 60 000 personer i Sverige – har smärta på grund av nervförändringar i främst fötter och ben. En del utvecklar dessutom en överkänslighet för vanlig beröring, som kallas allodyni.

– Allodyni har stor inverkan på livskvaliteten, lätta beröringar som vindens blåst eller klädernas tryck mot kroppen kan upplevas som påtagligt smärtsamma hos dessa patienter, säger Per Hansson.

Vanligast med nervrot i kläm i ryggen

Den vanligaste formen av neuropatisk smärta är sannolikt den så kallade nervrotssmärtan, när en nervrot i ryggen blir klämd och skadas i samband med till exempel diskbråck eller operation på grund av sådant bråck.

– Vanlig icke nervskaderelaterad ryggsmärta brukar komma och gå och vara rörelserelaterad, men om orsaken är att en nervrot har skadats så är smärtan konstant, säger Per Hansson.

Nervskador känns ofta på en annan plats i kroppen än där skadan är lokaliserad. Det beror på att hjärnan alltid förlägger, eller projicerar, smärtan till receptorer i nervändarna – trots att skadan kan sitta någonstans längs en nervbana eller till och med i hjärnan själv. Nervskador efter en amputation känns därför ofta som fantomsmärtor i den amputerade delen av armen eller benet, och nervrotsskador i ryggen gör ont i benet i stället för i ryggen.

– Vi använder klassiska neuroanatomiska kunskaper i relation till patientens sjukhistoria och undersökningsfynd för att lista ut var skadan sitter, säger Per Hansson.

En vid Karolinska universitetssjukhuset inte sällan använd behandlingsmetod är ryggmärgsstimulering, där man med elektrisk ström stimulerar kroppens egna smärthämmande nervbanor. Det finns inga riktigt bra läkemedel mot neuropatisk smärta, men mediciner som har utvecklats mot depression och epilepsi kan hjälpa. Effekten av antidepressiva läkemedel på smärta har inget att göra med stämningslägesförhöjning, utan forskarna tror att medicinen direkt gynnar centrala nervsystemets smärthämmande signaler.

– Vi behöver bättre behandlingsmetoder, cirka 60 procent av patienterna kan vi inte hjälpa med smärtlindring. Problemet med de mediciner som används är att de påverkar många system i kroppen och kan därmed ge påtagliga biverkningar. Det är oklart i vilken utsträckning de använda medicinerna egentligen påverkar de mekanismer som är specifika för neuropatisk smärta, berättar Per Hansson.

Höjd smärttröskel

Varje gång en nerv signalerar är det ett resultat av att små kanaler har öppnats i cellväggen, genom vilka elektriskt laddade joner kan flöda. Forskarna vet att skadade nerver som spontant skickar smärtsignaler har ett förändrat uttryck av så kallade natriumkanaler som gör att de blir mer lättretade, men det är oklart hur kunskapen kan användas för att angripa den neuropatiska smärtan.

Tomas Hökfelt, professor i histologi vid institutionen för neurovetenskap, och hans grupp kan dock vara orsakerna till den neuropatiska smärtsignaleringen på spåren. Tillsammans med Zsusanna Wiesenfeld-Hallin, professor i basal och klinisk neurofysiologi vid institutionen för laboratoriemedicin, upptäckte han för många år sedan att en signalsubstans som kallas galanin bildas i stora mängder i skadade nervceller. Forskarna kunde sedan visa att galanin har en smärthämmande effekt, och en annan grupp kunde visa att det stimulerar återtillväxt av skadade nerver.

– Vi tror att galanin är en av många beståndsdelar i kroppens eget försvarssystem mot neuropatisk smärta. Anledningen till att en del människor får neuropatisk smärta kan vara att detta försvarssystem har fallerat, säger Tomas Hökfelt.

Glädjen var stor i Tomas Hökfelts labb när forskarna genom att använda kunskapen från försök med galanin lyckades blockera ett enzym, med resultatet att försöksmössens smärttröskel höjdes dramatiskt under två dygn. En dylik effekt har inga mediciner hittills kunnat åstadkomma, varken i djurförsöksmodeller eller hos patienter med svår smärta. Nu återstår arbetet med att undersöka vilken roll det aktuella enzymet, PLC, har i människokroppen och om något liknande skulle kunna åstadkommas där. Tomas Hökfelt hoppas att forskningen ska kunna leda till nya läkemedel mot neuropatisk smärta, men påpekar att det är lättare sagt än gjort.

– Det är vanskligt att ha möss som utgångspunkt för läkemedelsutveckling. Det visar sig gång på gång att människokroppen ser annorlunda ut, och vi gör just nu försök på människovävnad för att påvisa eventuella skillnader och likheter i smärtsystemet mellan olika gnagare och människa, säger han.

Spontan rörelse sätt att mäta smärta

Inom smärtforskningen är användningen av försöksdjur särskilt problematisk ur forskningsmetodologisk synpunkt eftersom det som studeras är en subjektiv upplevelse som inte enkelt låter sig mätas. En vanlig metod för att studera om en mus har sänkt smärttröskel är att stimulera tassen med ett tunt filament och se om musen drar undan den. Camilla Svensson vill dock helst inte ens använda ordet smärta när hon pratar om djuren.

– Det enda vi kan säga säkert är att det sker en så kallad nociception, musen drar undan tassen som en följd av aktivitet i smärtnerver. Men vi kan aldrig veta säkert om upplevelsen av smärta finns där. Och om den finns där, tillägger hon, är det inte säkert att det är samma typ av smärta som egentligen är problemet i de tillstånd forskningen syftar till att kunna förstå. Plötslig smärta är lättast att studera men den molande lågintensiva smärtan är kanske ett större problem hos patienterna.

Camilla Svensson och många andra smärtforskare utvecklar nu nya experiment som utgår från djurens naturliga beteenden och försöker fånga kärnan i den kliniska smärtan. En metod är att under olika förhållanden mäta hur mycket mössen spontant rör sig. Forskarna använder också så kallade preferenstester där mössen gör olika val, exempelvis att vistas längre tid på en yta med en viss temperatur jämfört med en annan, eller att dricka sin egen smärtmedicin eller inte.

Ibland är dock vägen från grundforskning till klinisk användning oväntat kort. Camilla Svensson blev vid ett tillfälle uppringd av en amerikansk läkare som ställde frågor om TNF-blockare, en molekyl som hon hade visat kunna hjälpa mot neuropatisk smärta i råttor.

– Han arbetar med soldater med nervskador från Irak-kriget och hade läst mina och mina kollegors forskningsartiklar. Nu ville han prova det på sina patienter, och det visade sig faktiskt att det fungerade. Det var fantastiskt att min "råttforskning" fick en så direkt tillämpning, berättar hon.

Långvarig smärta skiljer sig från kortvarig

Förhoppningsvis kommer satsningen på nya metoder att ge resultat i form av nya smärtstillande mediciner. Någon "magic bullet" mot all smärta är dock inte inom sikte, och behandlingen måste utformas multiprofessionellt, med team av läkare, psykologer, kuratorer och sjukgymnaster som samverkar kring patienterna.

– Tyvärr har sjukvården utvecklats i motsatt riktning och många av de smärtkliniker som har funnits har lagts ner. Många patienter har ingenstans att ta vägen, säger Eva Kosek.

Situationen är extra beklämmande eftersom det är just patienter med långvarig smärta som lider mest av sin smärta. Eva Kosek berättar att många av hennes patienter lever med en smärta som de beskriver som den värsta tänkbara. På en skala med hundra steg skattar de smärtan som hundra, vissa försöker till och med sätta kryss utanför skalan.

– Om man ber dem jämföra med smärtan de kände när de exempelvis födde barn så säger de att den var annorlunda, den var oerhört intensiv men samtidigt positiv, de led inte så mycket av den. Den kroniska smärtan däremot står de inte ut med för det är så plågsamt, berättar Eva Kosek.

Här finns också en av de stora utmaningarna för forskningen, menar Eva Kosek. Vad är det som gör att viss smärta ger stort lidande, och hur kan man minska lidandet? I några pionjärstudier har forskare börjat skilja mellan den långvariga plågsamma smärta och mer kortvarig smärta i hjärnan. De visar att hjärnaktiviteten vid långvarig smärta är koncentrerad till delar av hjärnan som hanterar kognitiva funktioner och känslor, knappt alls till de delar som är inblandade i kortvarig smärtperception.

– Vid kronisk smärta händer så mycket mer än när man till exempel slår sig på handen och vi förstår det ganska dåligt än så länge, säger Eva Kosek.

En slutsats från stormötet i USA som Camilla Svensson arrangerade var att smärtforskningen måste fortsätta att bli mer sjukdoms- och tillståndsspecialiserad.

– Smärta har visat sig vara mer komplicerat än någon hade föreställt sig, och vi lär oss mer och mer om hur varje form av smärta är unik. Vi har varit jätteduktiga på att använda kunskap tvärvetenskapligt och har till följd av det kunnat börja utnyttja behandlingar från andra områden, som till exempel antidepressiv medicin. Genom fortsatt forskning tror jag vi kommer att kunna utveckla mer specifika behandlingar mot smärta, säger Camilla Svensson.