Om vår forskning
Vår forskning handlar om hur celler känner av och reagerar på mekaniska krafter i vävnaden, och hur störningar i dessa processer kan bidra till kärlsjukdomar som abdominellt aortaaneurysm (AAA) och ateroskleros samt till cancer.
Blodkärlens celler utsätts ständigt för krafter från blodflödet och det pulserande blodtrycket. Endotelceller och glatta muskelceller måste kunna känna av dessa krafter och omvandla dem till biokemiska signaler – en process som kallas mekanotransduktion. Detta är avgörande för att kärlväggen ska behålla sin struktur och funktion. Vi studerar hur den mekaniska avkänningen sker vid cellernas kontaktpunkter och vad som händer när den störs.
Proteinet AmotL2 fungerar som en mekanosensor i kärlendotelet genom att koppla samman adhesionsproteinet VE-cadherin med kontraktila aktinfilament. Vi har visat att denna signalväg reglerar kärlväggens inflammationssvar och att störningar i den bidrar till utvecklingen av aortaaneurysm. Vi undersöker nu också AmotL2:s betydelse i kärlens glatta muskelceller och vid ateroskleros.
Inom cancerbiologin har vi kartlagt hur syrebrist, hypoxi, inducerar den korta isoformen p60AmotL2. Denna isoform bryter epitelcellernas apikal-basala polaritet och försvagar kopplingen mellan E-cadherin, aktinfilamenten och cellkärnans membran. Balansen mellan p60- och p100AmotL2 påverkar därmed hur lätt tumörceller kan lösgöra sig, ändra form och invadera omgivande vävnad.
Gruppens forskning bedrivs längs två huvudlinjer: mekanotransduktion och kärlväggens biologi samt tumörcellsinvasion och epitelial plasticitet. Vi kombinerar molekylär- och cellbiologi med prekliniska modeller, patientmaterial och SciLifeLabs infrastruktur för storskalig sekvensering, bioinformatik och fenotypisk screening.
Mekanotransduktion och kärlväggens biologi
Vi undersöker hur AmotL2 tillsammans med VE-cadherin och det kontraktila aktinskelettet överför krafter mellan endotelceller, och hur detta påverkar kärlväggens integritet och inflammationssvar. Arbetet omfattar modeller för abdominellt aortaaneurysm och ateroskleros. Vi kartlägger hur förändrad mekanotransduktion i endotel och glatt muskulatur kan bidra till att kärlväggen försvagas och till att aterosklerotiska plack utvecklas.
Den mekaniska signaleringen sträcker sig hela vägen in i cellkärnan. AmotL2 kopplar cellkontakterna till kärnmembranet via aktinskelettet. Krafter som registreras vid kontakterna kan därigenom förändra kromatinets tillgänglighet och aktiviteten hos den epigenetiska regulatorn EZH2, vilket i sin tur påverkar uttrycket av YAP1. Endotelcellernas svar på blodflödets skärkrafter är beroende av både AmotL2 och signalproteinerna YAP och TAZ.
Tumörcellsinvasion och epitelial plasticitet
Isoformen p60AmotL2 induceras av hypoxi och bryter epitelcellernas apikal-basala polaritet genom att hindra polaritetsproteinerna Crb3 och Par3 från att ansamlas vid det apikala cellmembranet. Den binder även p100AmotL2 och försvagar därmed kopplingen mellan E-cadherin, de radiella aktinfilamenten och kärnmembranet.
Detta förändrar både cellens form och cellkärnans mekaniska egenskaper, vilket kan underlätta för tumörceller att pressa sig genom trånga passager i den extracellulära matrisen. Vi kartlägger hur p60AmotL2 regleras, hur isoformen påverkar cellkontakter och cellform samt om den kan användas för att identifiera och behandla aggressiva tumörer. Genom fenotypisk screening söker vi efter sårbarheter som är specifika för tumörceller som uttrycker p60AmotL2.
Betydelse och långsiktiga mål
För abdominellt aortaaneurysm saknas i dag en etablerad läkemedelsbehandling som bromsar sjukdomsförloppet. Även invasiv tumörtillväxt är fortsatt svår att behandla. Förändrad mekanotransduktion är en gemensam egenskap hos dessa sjukdomar.
Vårt långsiktiga mål är att förstå de mekanismer som kopplar cellernas kraftavkänning till inflammation, förändrat genuttryck och vävnadsinvasion. Den kunskapen kan bidra till nya biomarkörer och behandlingsstrategier för kärlsjukdom och cancer.
