Resultat från COMBAT-MS-studien

COMBAT-MS (COMparison Between All immuno-Therapies for Multiple Sclerosis) var en observationell läkemedelsstudie med syfte att studera sjukdomsförloppet över tid för de som påbörjat ett första sjukdomsmodulerande läkemedel för skovformad MS mellan 2011-01-01 och 2018-10-31, eller gjorde ett första läkemedelsbyte från ett MS-läkemedel till ett annat under samma tidsperiod.

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Bakgrund

MS är en kronisk inflammatorisk sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet, där de som drabbas riskerar att få tillfällig eller permanent neurologisk funktionspåverkan. För att minska denna risk har man utvecklat ett flertal olika läkemedel som på olika sätt modulerar immunsystemet och därmed minskar den inflammatoriska sjukdomsaktiviteten. För att ett läkemedel ska godkännas krävs att man har genomfört flera studier (läkemedelsprövningar) där man fastställer preparatets effekt och säkerhet. Vid traditionella läkemedelsprövningar avgör lottning om man får den aktiva läkemedelssubstansen eller en kontrollbehandling, och studier är ofta ”blindade”, så varken deltagare eller studieläkare vet vem som fått aktiv behandling. Denna typ av studier anses ha det största bevisvärdet eftersom man inte på samma sätt behöver ta hänsyn till placeboeffekter eller andra faktorer som kan påverka hur ett behandlingsresultat uppfattas. Dessa så kallade randomiserade studier har dock också begräsningar. Bland annat att studierna p.g.a. kostnader och etiska skäl har relativt kort observationstid och inkluderar ett begränsat antal deltagare, samt att man inte jämför effekt och säkerhet av flera olika läkemedel samtidigt. Detta gör det att det blir svårt att uttala sig om jämförbar nytta och säkerhet (nytta-riskbalansen) mellan olika behandlingar. Det är också så att många patienter inte blir aktuella för studier eller tackar nej till deltagande, då man inte vill överlåta beslutet om läkemedelsvalet till lotten. Ett alternativt sätt att studera effekt och säkerhet med läkemedelsbehandling är att göra olika typer av registerstudier, vilket också möjliggör studier över längre tidsperioder. Även denna typ av studier har dock sina nackdelar, vilka inkluderar att det är svårare att uttala sig om ett effekt- eller biverkningssamband eftersom personer som startar olika behandlingar kan skilja sig åt i viktiga avseenden. Det är med andra ord svårt att med större grad av precision ange vilken effekt, och vilka bieffekter, olika behandlingar har, även när de har blivit godkända för användning.

 

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Vad gäller MS-läkemedel har vi framför allt information om i vilken utsträckning olika behandlingar minskar risken för skov och uppkomst av skador synliga med magnetkamerateknik. Däremot är kunskapen starkt begränsad om i vilken utsträckning de över längre tidsperioder påverkar risken för att utveckla neurologisk funktionsnedsättning och livskvaliteten. Dessa båda aspekter är de som ofta anses viktigast av personer med MS och neurologer, samtidigt som båda också anger att risken för allvarligare biverkningar också är en viktig fråga. Det faktum att informationen om nytta-riskbalansen för olika MS-läkemedel över längre tidsperiod fortfarande är begränsad bidrar sannolikt till att behandlingspreferensen skiljer så mycket mellan olika länder, regioner och kliniker. Det är faktiskt så att bostadsorten är den faktor som har störst betydelse för vilket MS-läkemedel man börjar med i Sverige, men sannolikt även på andra håll i världen. Sverige avviker dock från andra länder i ett särskilt avseende, nämligen att en relativt stor andel av svenska MS-patienter initierar behandling med rituximab (Mabthera, Rixathon, Truxima). Rituximab är ett läkemedel som är godkänt för behandling av ledsgångsreumatism, men som saknar formellt godkännande för användning för MS. Det övergripande målet med COMBAT-MS projektet har varit att samla in och analysera data som belyser olika aspekter av nytta-riskbalansen för olika läkemedel, med särskild vikt på rituximab eftersom behandlingen inte är formellt godkänd vid MS.

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Studiens metod

COMBAT-MS var en observationell läkemedelsstudie som bedrevs vid Sveriges alla neurologiska universitetskliniker. Studien finansierades av en amerikansk federal stiftelse (PCORI, Patient-Centered Outcomes Research Institute) vars uppgift är att stödja vetenskapliga projekt av hög kvalitet som kan bidra till att förbättra omhändertagandet och vården vid olika sjukdomstillstånd. Detta innebär att COMBAT-MS saknar kommersiella intressen. En av de viktigaste aspekterna med COMBAT-MS var att vi valde mycket liberala kriterier för deltagande och att vi strävade efter att inkludera så många som möjligt. Detta betyder att de resultat som redovisas i större utsträckning än för randomiserade studier har gilighet för den stora och varierade grupp av personer som har skovformad MS. Mellan 2017-06-02 och 2019-06-30 gav 3522 personer sitt samtycke till deltagande i COMBAT-MS, vilket motsvarar mer än 80 % av de som uppfyllde kriterier för deltagande. Detta motsvarar också närmare hälften av de med MS och motsvarande karaktäristik i hela Sverige, där den övriga hälften är knutna till neurologiska enheter utanför universitetsorterna.
Studien hade som huvudsyfte att utvärdera resultatet för de som inlett en första läkemedelsbehandling (”nystartsgrupp) eller som gjort ett första läkemedelsbyte (”bytesgrupp”), där vissa personer kunde bidra med information i båda dessa grupper. Det betyder att vi sammantaget kunde analysera information för 2642 individer i nystartsgruppen och 2531 i bytesgruppen. Vi hade också en begränsning på minst 100 personer i en behandlingsgrupp för att resultaten skulle anses vara tillförlitliga. Detta gör att inte alla behandlingar som finns tillgängliga i Sverige har inkluderats i denna redovisning.

De två viktigaste fallen i studierna var andel som 3 år efter start av ett MS läkemedel har utvecklat en neurologisk funktionspåverkan som bestått i minst 12 månader, och förändring av patientrapporterad skattning av livskvalitet under samma tidsperiod. Studien hade också en rad så kallade sekundära utfall som speglar en rad andra aspekter som reflekterar effekt och säkerhet. För att göra resultat mer jämförbara justerades data statistiskt för olika faktorer som kan tänkas påverka behandlingsresultaten. Detta inkluderade bland annat kön, ålder, bostadsort, utbildningsnivå, sjukdomsduration, funktionspåverkan vid start av behandling, men också en rad aspekter som speglar det allmänna hälsotillståndet.

Faktaruta - kriterier

COMBAT-MS
Inklusionskriterier

  • • Initierat ett första MS läkemedel, eller gjort ett första MS läkemedelsbyte mellan 1 januari 2011 och 31 oktober 2018
  • • Följs vid någon av Sveriges universitetskliniker
  • • Ger samtycke till deltagande
  • • Förväntas kunna genomföra studiebedömningarna och ha beslutsförmåga.
  • • Är ≥18 år och ≤ 75 år vid dagen för undertecknandet av det informerade samtycket.
  • • Att kvinnor i fertila ålder har fått information om potentiella läkemedelsrisker vid graviditet och vilka typer preventivmedel som anses vara säkra utifrån läkemedelsval.

Exklusionskriterier

  • • Progressiva former av MS vid start av läkemedelsbehandlingen.
  • • Andra neurologiska eller icke-neurologiska tillstånd kan inverka på möjligheten att genomföra studien eller utvärdera studiebedömningarna.
  • • Personer som har kontraindikation för användning av läkemedel som används i prövningen, t.ex. gadolinium som används för MR-undersökningar.
  • • Pågående deltagande i andra prövningar med blindad studiemedicin eller som stör studieprotokollet.

Hur det gick?

Vi fann att det första läkemedelsvalet inte påverkade risken för bestående neurologisk funktionsförsämring eller gav någon negativ påverkan av skattad livskvalitet! Detta kom som en överraskning, eftersom man kunde misstänka att det skulle finnas skillnader mellan läkemedel som anses vara högeffektiva och de som har en mer måttlig effekt på inflammatorisk sjukdomsaktivitet. Samtidigt var resultatet också mer positivt än vi hade kunnat hoppas på, eftersom endast omkring en person på 20 hade upplevt försämring i neurologisk funktionsnivå tre år efter start av sin första behandling. En mer begränsad ökning av neurologiska funktionspåverkan rapporterades av en på fem, men samtidigt var det lika stor andel som hade förbättrats. Ytterligare ett positivt resultat var att flertalet rapporterade att den negativa effekten av MS på livskvalitetsmåttet hade minskat efter tre år.

När vi tittade på andra utfallsmått identifierades större skillnader mellan de olika behandlingarna. Risken för att uppleva ett skov i nystartsgruppen var minst för de som behandlades med rituximab (färre än en av tio hade fått något skov efter tre år), medan motsvarande siffra för de som behandlats med dimetylfumarat eller natalizumab var en av fem. Högst risk hade de som hade startat behandling med interferoner eller glatiramer acetat (nästan en av tre). Motsvarande skillnader fanns också i bytesgruppen, där andelen som upplevt skov med rituximab var mindre än en av tio, dimetylfumarat en av tio och för fingolimod, natalizumab eller teriflunomid en av fem.

Faktaruta - läkemedel

Behandlingar som inkluderats i analyserna

Nystartat en läkemedelsbehandling (”nystartsgruppen”)

  • • rituximab (Mabthera, Rixathon, Truxima)
  • • dimetylfumarat (Tecfidera)
  • • natalizumab (Tysabri)
  • • interferon (Rebif, Avonex, Betaferon, Plegridy, Extavia)
  • glatiramer acetat (Copaxone)

Gjort ett första läkemedelsbyte (Switch-gruppen)

  • • rituximab (Mabthera, Rixathon, Truxima)
  • • dimetylfumarat (Tecfidera)
  • • natalizumab (Tysabri)
  • • fingolimod (Gilenya)
  • teriflunomid (Aubagio)

Det förelåg också stora skillnader mellan de olika läkemedlen i hur stor sannolikheten var att man stod kvar på sin behandling efter 3 år Störst var sannolikheten för rituximab (nio av tio i båda grupperna). För dimetylfumarat, natalizumab, fingolimod och teriflunomid kvarstod omkring hälften på sin behandling vid tre år, medan motsvarande siffra för interferoner och glatirameracetat var en på tre. I de resultat som hittills redovisats har det första läkemedelsvalet styrt grupptillhörighet, även för de som faktiskt bytte under perioden. Som exempel hade en majoritet av de som har interferoner eller glatiramer acetat som sitt initiala läkemedelsval bytt till andra läkemedel när resultaten utvärderas tre år efter behandlingsstart. Detta påverkar förstås tolkningen av resultaten och gör att vi inte kan uttala oss om det finns skillnader i risk för neurologisk funktionspåverkan eller försämrad livskvalitet om man hade tvingats stå kvar på det initiala läkemedelsvalet, så som man gör i en randomiserad klinisk prövning. En mer balanserad tolkning är att det första läkemedelsvalet inte förefaller påverka utfallet vid 3 år i den kliniska verkligheten, där man tillåts att ändra behandling om det finns tecken till bristande effekt eller biverkningar. Vi gjorde också en separat analys av patientrapporterad behandlingsnöjdhet på den pågående behandlingen. Här tenderade patienter som hade behandling med rituximab att rapportera ökad behandlingsnöjdhet jämfört med andra läkemedel, men skillnaderna var relativt små.

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Vad hände efter de första 3 åren?

Vi analyserade även utvecklingen över upp till 9 år efter start av behandling. Eftersom en successivt minskad andel studiedeltagare hade haft behandling under så pass lång tid blir resultaten mindre precisa. Även här fann vi dock en överraskande liten andel som försämrats över tid. Vid 9 år hade knappt en på tio i nystartsgruppen och omkring en på tio i bytesgruppen upplevt sjukdomsförsämring. Även här föreföll inte risken att påverkas av det initiala läkemedelsvalet. Skillnaderna mellan olika läkemedel avseende risk för skov och sannolikhet för att stå kvar på behandling var dock stora och liknade mönstret som vi såg vid uppföljning under 3 år. Sammantaget visade resultaten på en mer positiv bild av sjukdomsutvecklingen vid MS än vad vi hade trott när projektet startades. En rimlig tolkning är att tidig insättning av behandling vid sjukdomsdebut, men också behandlingsbyten vid tecken på bristande effekt eller biverkningar, har bidragit till de positiva resultaten. Dessa resultat är också en bra kvalitetsstämpel för den svenska MS-sjukvården, eftersom data från andra länder inte sällan tecknar en mörkare bild.

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Biverkningar och säkerhet

Risken för biverkningar uppfattas av många som mycket viktig faktor vid val av MS-läkemedel. En unik aspekt med COMBAT-MS-projektet är att vi också kunde studera viktiga säkerhetsutfall genom att hämta uppgifter från våra utmärkta nationella hälsodataregister. Vi kunde här se att högeffektiva MS läkemedel verkade öka risken för infektioner som kräver sjukhusvård i öppen- eller slutenvård. Jämfört med interferoner så ökade rituximab denna risk med omkring 70%, medan riskökningen för fingolimod och natalizumab var mindre uttalad. Dessa två läkemedel ökar å andra sidan risken för herpesvirusinfektioner och bältros jämfört med interferoner och rituximab. Den övergripande risken för infektioner var dock relativt begränsad. För COMBAT-MS deltagare i nystartsgruppen var risken för en infektion som kräver sjukhusvård omkring 1 på 100 per år för de som hade behandling med rituximab, dimetyl fumarat eller natalizumab och ungefärligen hälften så stor med interferoner eller glatiramer acetat. I bytesgruppen var risken dubbelt så stor med rituximab (2 på 100 per år), vilket var signifikant högre än för övriga behandlingar (dimetylfumarat, natalizumab, fingolimod och teriflunomid). Risken för cancer eller allvarligare hjärtkärlsjukdom föreföll inte påverkas av MS läkemedel. Endast 12 (nystartsgruppen) respektive 16 (bytesgruppen) diagnosticerades med elakartad cancer under observationstiden, vilket gör att jämförelser mellan läkemedel inte kan göras med någon grad av säkerhet. I en tidigare utförd analys av samtliga personer med skovformad MS i Sverige kunde vi inte hitta någon säkert ökad risk som kunde knytas till MS sjukdomen i sig eller de läkemedel som studerades (interferoner, rituximab, fingolimod, natalizumab) i jämförelse med den allmänna populationen. Antalet diagnoser av allvarlig hjärt-kärlsjukdom hos COMBAT-MS deltagare var till och med lägre än antalet fall av cancer och det förelåg inte tecken till ökad förekomst i någon behandlingsgrupp. Sammantaget visar dessa studier att MS läkemedel generellt medför låg risk för allvarliga biverkningar. Det förelåg dock en ökad risk för sjukhusvårdad infektion med rituximab, och herpesinfektioner med fingolimod och natalizumab, i jämförelse med interferonbehandling.

 

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Många personer som diagnosticeras med MS är kvinnor i fertil ålder som kan tänkas vilja planera en graviditet. Detta innebär att man både måste ta hänsyn till risken för att MS-behandlingen skulle kunna påverka barnet negativt, men också att ett eventuellt behandlingsavbrott skulle kunna medföra risk för skov och sjukdomsreaktivering hos mamman. Eftersom vi till stor del saknar kunskap om hur framför allt nyare MS behandlingar kan påverka barnet innebär det att man ofta rekommenderar ett behandlingsavbrott under graviditeten. Inom ramen för COMBAT-MS projektet gjordes flera delstudier, där vi använde data från både MS registret och nationella hälsoregister, för att belysa dessa olika aspekter. Vi kunde i dessa studier inte se några tecken till ökad risk för fostermissbildningar eller andra allvarliga påverkan på barnet vid exponering för MS läkemedel i anslutning till att man hade blivit gravid. Risken för skov efter förlossning var dock markant lägre för mammor som före graviditeten hade behandlats med rituximab jämfört med de som hade haft behandling med natalizumab eller som inte hade haft någon MS behandling innan graviditeten. Dessa resultat indikerar att behandling med rituximab kan ha fördelar för kvinnor som planerar en graviditet och vill minska risken för sjukdomsförsämring efter det att man fött sitt barn.

sammanfattning av text med tecknad gubbe
Foto: Tommaso Piehl

Slutsats

COMBAT-MS studien har visat att risken för sjukdomsförsämring till följd av MS med nu tillgängliga behandlingar är betydligt mindre än vi tidigare trodde. Ett glädjande resultat är också att det finns olika vägar att nå detta mål, d.v.s. det finns inget enskilt läkemedel som är mycket bättre än andra. Samtidigt är det uppenbart att det för en mindre andel behövs nya typer av behandlingar som minskar risken för kontinuerlig sjukdomsförsämring/progressiv MS. Här pågår intensiv forskning, men det är svårt att idag förutspå när sådana behandlingar skulle kunna bli tillgängliga. Det finns också förutsättningar att ytterligare förbättra nytta-riskbalansen med nuvarande MS-behandlingar. Med bättre kunskaper om vem som riskerar att ha otillräcklig effekt eller uppleva biverkningar med specifika MS läkemedel kan det bidra till att vi blir bättre på att erbjuda en passande behandling redan från början, dvs att individualisera behandlingsvalet (också kallat precisionsmedicin). Andra viktiga förbättringsområden är att förstå hur optimering av livsstilsfaktorer kan bidra till att ytterligare förbättra prognosen vid MS. De data som insamlats inom COMBAT-MS utgör ett viktigt verktyg i detta arbete. Allt detta har gjorts möjliga tack vare det fantastiska samarbetet vi har haft med alla COMBAT-MS deltagare från norr till söder, och särskilt med de utmaningar COVID-19 pandemin medförde. En mycket positiv konsekvens av COMBAT-MS-projektet är att de kliniska uppföljningsrutinerna har förbättrats hos de deltagande klinikerna. Detta är viktigt för att vi ska kunna förbättra behandlingsresultaten vid MS ytterligare. Vi ser fram emot att samarbeta med våra patienter i detta viktiga arbete!

Ordlista

COMBAT-MS: Nationell svensk studie som jämför effekt och säkerhet för alla vanligare MS-läkemedel.

MS: multipel skleros

Observationell läkemedelsprövning: Läkemedelsprövning där man enbart följer upp behandlingseffekter baserat på det läkemedelsval som man gjort på rent kliniska grunder, dvs man låter inte lotten avgöra vilken behandling man ska ge den enskilde personen.

PCORI: Patient-Centered Outcomes Research Institute. En organisation som fördelar federala amerikanska forskningsmedel till projekt som syftar till att förbättra medicinsk vård ur ett patient-centrerat perspektiv.

Placeboeffekt: gynnsam effekt på sjukdomssymtom som uppkommer när man erhåller en behandling (t ex tablett eller dropp) som saknar aktiv läkemedelssubstans, ofta benämnt ”sockerpiller”.

Sjukdomsmodulerande läkemedel: behandling som påverkar underliggande sjukdomsmekanismer (”MS-inflammation”) och därmed minskar risken för sjukdomsförsämring på längre sikt. Skiljer sig från symtomlindrande behandlingar, vilka syftar till att minska aktuella symtom, t ex smärta.

 

För olika läkemedel, se faktaruta