Resultat från COMBAT-MS-studien

Vad gäller MS-läkemedel har vi framför allt information om i vilken utsträckning olika behandlingar minskar risken för skov och uppkomst av skador synliga med magnetkamerateknik. Däremot är kunskapen starkt begränsad om i vilken utsträckning de över längre tidsperioder påverkar risken för att utveckla neurologisk funktionsnedsättning och livskvaliteten. Dessa båda aspekter är de som ofta anses viktigast av personer med MS och neurologer, samtidigt som båda också anger att risken för allvarligare biverkningar också är en viktig fråga. Det faktum att informationen om nytta-riskbalansen för olika MS-läkemedel över längre tidsperiod fortfarande är begränsad bidrar sannolikt till att behandlingspreferensen skiljer så mycket mellan olika länder, regioner och kliniker. Det är faktiskt så att bostadsorten är den faktor som har störst betydelse för vilket MS-läkemedel man börjar med i Sverige, men sannolikt även på andra håll i världen. Sverige avviker dock från andra länder i ett särskilt avseende, nämligen att en relativt stor andel av svenska MS-patienter initierar behandling med rituximab (Mabthera, Rixathon, Truxima). Rituximab är ett läkemedel som är godkänt för behandling av ledsgångsreumatism, men som saknar formellt godkännande för användning för MS. Det övergripande målet med COMBAT-MS projektet har varit att samla in och analysera data som belyser olika aspekter av nytta-riskbalansen för olika läkemedel, med särskild vikt på rituximab eftersom behandlingen inte är formellt godkänd vid MS.

Studiens metod

COMBAT-MS var en observationell läkemedelsstudie som bedrevs vid Sveriges alla neurologiska universitetskliniker. Studien finansierades av en amerikansk federal stiftelse (PCORI, Patient-Centered Outcomes Research Institute) vars uppgift är att stödja vetenskapliga projekt av hög kvalitet som kan bidra till att förbättra omhändertagandet och vården vid olika sjukdomstillstånd. Detta innebär att COMBAT-MS saknar kommersiella intressen. En av de viktigaste aspekterna med COMBAT-MS var att vi valde mycket liberala kriterier för deltagande och att vi strävade efter att inkludera så många som möjligt. Detta betyder att de resultat som redovisas i större utsträckning än för randomiserade studier har gilighet för den stora och varierade grupp av personer som har skovformad MS. Mellan 2017-06-02 och 2019-06-30 gav 3522 personer sitt samtycke till deltagande i COMBAT-MS, vilket motsvarar mer än 80 % av de som uppfyllde kriterier för deltagande. Detta motsvarar också närmare hälften av de med MS och motsvarande karaktäristik i hela Sverige, där den övriga hälften är knutna till neurologiska enheter utanför universitetsorterna.
Studien hade som huvudsyfte att utvärdera resultatet för de som inlett en första läkemedelsbehandling (”nystartsgrupp”) eller som gjort ett första läkemedelsbyte (”bytesgrupp”), där vissa personer kunde bidra med information i båda dessa grupper. Det betyder att vi sammantaget kunde analysera information för 2642 individer i nystartsgruppen och 2531 i bytesgruppen. Vi hade också en begränsning på minst 100 personer i en behandlingsgrupp för att resultaten skulle anses vara tillförlitliga. Detta gör att inte alla behandlingar som finns tillgängliga i Sverige har inkluderats i denna redovisning.

De två viktigaste fallen i studierna var andel som 3 år efter start av ett MS läkemedel har utvecklat en neurologisk funktionspåverkan som bestått i minst 12 månader, och förändring av patientrapporterad skattning av livskvalitet under samma tidsperiod. Studien hade också en rad så kallade sekundära utfall som speglar en rad andra aspekter som reflekterar effekt och säkerhet. För att göra resultat mer jämförbara justerades data statistiskt för olika faktorer som kan tänkas påverka behandlingsresultaten. Detta inkluderade bland annat kön, ålder, bostadsort, utbildningsnivå, sjukdomsduration, funktionspåverkan vid start av behandling, men också en rad aspekter som speglar det allmänna hälsotillståndet.

Biverkningar och säkerhet

Risken för biverkningar uppfattas av många som mycket viktig faktor vid val av MS-läkemedel. En unik aspekt med COMBAT-MS-projektet är att vi också kunde studera viktiga säkerhetsutfall genom att hämta uppgifter från våra utmärkta nationella hälsodataregister. Vi kunde här se att högeffektiva MS läkemedel verkade öka risken för infektioner som kräver sjukhusvård i öppen- eller slutenvård. Jämfört med interferoner så ökade rituximab denna risk med omkring 70%, medan riskökningen för fingolimod och natalizumab var mindre uttalad. Dessa två läkemedel ökar å andra sidan risken för herpesvirusinfektioner och bältros jämfört med interferoner och rituximab. Den övergripande risken för infektioner var dock relativt begränsad. För COMBAT-MS deltagare i nystartsgruppen var risken för en infektion som kräver sjukhusvård omkring 1 på 100 per år för de som hade behandling med rituximab, dimetyl fumarat eller natalizumab och ungefärligen hälften så stor med interferoner eller glatiramer acetat. I bytesgruppen var risken dubbelt så stor med rituximab (2 på 100 per år), vilket var signifikant högre än för övriga behandlingar (dimetylfumarat, natalizumab, fingolimod och teriflunomid). Risken för cancer eller allvarligare hjärtkärlsjukdom föreföll inte påverkas av MS läkemedel. Endast 12 (nystartsgruppen) respektive 16 (bytesgruppen) diagnosticerades med elakartad cancer under observationstiden, vilket gör att jämförelser mellan läkemedel inte kan göras med någon grad av säkerhet. I en tidigare utförd analys av samtliga personer med skovformad MS i Sverige kunde vi inte hitta någon säkert ökad risk som kunde knytas till MS sjukdomen i sig eller de läkemedel som studerades (interferoner, rituximab, fingolimod, natalizumab) i jämförelse med den allmänna populationen. Antalet diagnoser av allvarlig hjärt-kärlsjukdom hos COMBAT-MS deltagare var till och med lägre än antalet fall av cancer och det förelåg inte tecken till ökad förekomst i någon behandlingsgrupp. Sammantaget visar dessa studier att MS läkemedel generellt medför låg risk för allvarliga biverkningar. Det förelåg dock en ökad risk för sjukhusvårdad infektion med rituximab, och herpesinfektioner med fingolimod och natalizumab, i jämförelse med interferonbehandling.

Många personer som diagnosticeras med MS är kvinnor i fertil ålder som kan tänkas vilja planera en graviditet. Detta innebär att man både måste ta hänsyn till risken för att MS-behandlingen skulle kunna påverka barnet negativt, men också att ett eventuellt behandlingsavbrott skulle kunna medföra risk för skov och sjukdomsreaktivering hos mamman. Eftersom vi till stor del saknar kunskap om hur framför allt nyare MS behandlingar kan påverka barnet innebär det att man ofta rekommenderar ett behandlingsavbrott under graviditeten. Inom ramen för COMBAT-MS projektet gjordes flera delstudier, där vi använde data från både MS registret och nationella hälsoregister, för att belysa dessa olika aspekter. Vi kunde i dessa studier inte se några tecken till ökad risk för fostermissbildningar eller andra allvarliga påverkan på barnet vid exponering för MS läkemedel i anslutning till att man hade blivit gravid. Risken för skov efter förlossning var dock markant lägre för mammor som före graviditeten hade behandlats med rituximab jämfört med de som hade haft behandling med natalizumab eller som inte hade haft någon MS behandling innan graviditeten. Dessa resultat indikerar att behandling med rituximab kan ha fördelar för kvinnor som planerar en graviditet och vill minska risken för sjukdomsförsämring efter det att man fött sitt barn.

Slutsats

COMBAT-MS studien har visat att risken för sjukdomsförsämring till följd av MS med nu tillgängliga behandlingar är betydligt mindre än vi tidigare trodde. Ett glädjande resultat är också att det finns olika vägar att nå detta mål, d.v.s. det finns inget enskilt läkemedel som är mycket bättre än andra. Samtidigt är det uppenbart att det för en mindre andel behövs nya typer av behandlingar som minskar risken för kontinuerlig sjukdomsförsämring/progressiv MS. Här pågår intensiv forskning, men det är svårt att idag förutspå när sådana behandlingar skulle kunna bli tillgängliga. Det finns också förutsättningar att ytterligare förbättra nytta-riskbalansen med nuvarande MS-behandlingar. Med bättre kunskaper om vem som riskerar att ha otillräcklig effekt eller uppleva biverkningar med specifika MS läkemedel kan det bidra till att vi blir bättre på att erbjuda en passande behandling redan från början, dvs att individualisera behandlingsvalet (också kallat precisionsmedicin). Andra viktiga förbättringsområden är att förstå hur optimering av livsstilsfaktorer kan bidra till att ytterligare förbättra prognosen vid MS. De data som insamlats inom COMBAT-MS utgör ett viktigt verktyg i detta arbete. Allt detta har gjorts möjliga tack vare det fantastiska samarbetet vi har haft med alla COMBAT-MS deltagare från norr till söder, och särskilt med de utmaningar COVID-19 pandemin medförde. En mycket positiv konsekvens av COMBAT-MS-projektet är att de kliniska uppföljningsrutinerna har förbättrats hos de deltagande klinikerna. Detta är viktigt för att vi ska kunna förbättra behandlingsresultaten vid MS ytterligare. Vi ser fram emot att samarbeta med våra patienter i detta viktiga arbete!
 

• Styrgrupp
• Klinisk expertgrupp 
• Vetenskaplig expertgrupp och intressenter (stakeholders)