BROAD-studien

Vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet bedrivs ett antal epidemiologiska studier med psykiatrisk inriktning. Psykiatriska sjukdomar hör till våra folksjukdomar, men orsakerna är ännu inte klarlagda. Vi studerar miljömässiga och ärftliga riskfaktorer för bl a autism, anorexia nervosa, ADHD och för psykossjukdomar som schizofreni, bipolär sjukdom (manodepressivitet) och förlossningspsykoser. Vi samarbetar med psykiatriska enheter inom olika landsting i hela Sverige.

Forskningsprojektet är uppkallat efter Broad Institute, ett av världens främsta forskningsinstitut inom genetisk forskning, i Boston, USA, med vilket vi har ett väletablerat samarbete. Vi samarbetar även med forskare på University of North Carolina, Chapel Hill och Virginia Commonwealth University i Richmond, båda i USA.

Vi som arbetar i studien

Projektledare

Christina Hultman

Övriga medarbetare

Paul Lichtenstein, professor

Niklas Långström, gästprofessor

Patrik Magnusson, forskare

Studieinformation

Mer om BROAD-studien

Bakgrund

Sårbarheten för psykiatriska störningar formas sannolikt under en individs hela livsspann. Ärftliga faktorer och ogynnsamma omgivningsfaktorer samspelar och påverkar inte bara själva insjuknandet utan även symptomgrad, debutålder och prognos.

Med hjälp av moderna biomedicinska metoder har man hittat genetiska faktorer som har kunnat kopplas till en rad olika sjukdomar, exempelvis typ 2-diabetes, ALS, autism, bröstcancer, prostatacancer och ledgångsreumatism. För dessa sjukdomar har även miljöfaktorer en betydande och bidragande roll. Man kan ha en genetisk sårbarhet för att utveckla en viss sjukdom men miljöfaktorer kan vara avgörande om dessa gener sedan får genomslagskraft eller inte. För vissa sällsynta sjukdomar gäller att alla bärare av en specifik sjukdomsgen utvecklar sjukdomen. Men för de allra flesta sjukdomar krävs en kombination av genetisk sårbarhet och förekomsten av en rad omgivningsfaktorer.

För psykosrelaterade sjukdomar har man visat att de delvis är genetiskt betingade samt att tidiga miljömässiga faktorer kan interagera med genetisk sårbarhet. De senaste åren har man identifierat ett antal tänkbara specifika gener, så kallade kandidatgener, som kan knytas till utvecklandet av t ex schizofreni. Funktionen hos dessa gener är ofta relaterade till utveckling, tillväxt eller signalering i hjärnans nervceller. Exempel på icke-ärftliga faktorer som kan vara av betydelse för utvecklandet av psykiatriska sjukdomar är låg födelsevikt, syrebrist i samband med förlossningen, drogmissbruk och svåra sociala förhållanden under uppväxttiden.

Mest framgångsrika i sökandet efter gener har man varit i studier som har kunnat kombinera stora patientmaterial inom en enhetlig befolkning med väl kartlagda släktskap, som t ex på Island. Med ett stort antal studiepersoner ökar möjligheten att kunna identifiera kandidatgener och dess samspel med miljörelaterade riskfaktorer, exempelvis påverkan under fostertid och barndom samt under tonår och tidigt vuxenliv.

I år har både vår forskargrupp och andra gjort stora framsteg gällande den genetiska bakgrunden till schizofreni. Man har kunnat påvisa förändringar i genernas struktur, så kallade copy number variants (CNV), hos vissa personer med schizofreni. Detta innebär att långa segment av arvsmassan kan finnas i flera kopior, vara försvunna eller omkastade. En andel personer med schizofreni har ett ökat antal ovanliga kromosomförändringar, särskilt sådana strukturella förändringar som har potential att ändra genernas funktion. Resultaten ger starkt stöd för att orsaken till schizofreni delvis kan relateras till effekterna av sådana strukturella genförändringar, både sett över hela uppsättningen arvsmassa och hos specifika kromosomer.

Studieförfarande

Vi kontaktar personer som varit inlagda på sjukhus vid två eller fler tillfällen med svåra depressioner och psykossjukdomar som schizofreni och bipolär/manodepressiv sjukdom under perioden 1973-2001. Vårdtillfällena kan således ligga långt tillbaka i tiden. Personerna kontaktas med ett brev som följs upp med ett telefonsamtal. För de som vill medverka i studien bokar vi ett möte, företrädesvis på en vårdenhet som personen brukar besöka, för sammanträffande med någon av våra forskningssjuksköterskor. Vid detta tillfälle informerar vi om innebörden av studien, inhämtar skriftligt medgivande, tar ett blodprov och gör en kort hälsointervju.

Vi kontaktar också slumpmässigt utvalda personer i befolkningen som inte har vårdats för några psykossjukdomar. Förfarandet är detsamma förutom att kontrollpersonerna svarar på hälsoformuläret via telefon. De söker själva upp vårdcentral eller motsvarande och lämnar blodprov. Skriftligt samtycke skickas sedan tillsammans med blodproverna till Karolinska Institutets Biobank.

Betydelse och syfte

Psykossjukdomar är vanliga och berör många av oss på ett eller annat sätt. I Sverige finns cirka 57 000 personer som har vårdats för någon schizofrenidiagnos och ungefär lika många har vårdats för bipolär sjukdom. I och med att sjukdomen ofta debuterar tidigt i ens liv får den omfattande konsekvenser för den drabbade personens livssituation.

BROAD-studiens syfte är att kartlägga framförallt genetiska men även miljömässiga riskfaktorer som kan medverka till uppkomsten av psykossjukdomar. Förhoppningsvis kan studien bidra till en fördjupad förståelse för sjukdomens ursprung och på sikt leda till nya behandlingsmöjligheter.

Vad händer i studien?

Vi startade hösten 2005 med en pilotstudie i Uppsala län för att pröva om det var möjligt att genomföra en studie där samtliga som vårdats för schizofreni vid två eller fler tillfällen tillfrågas om deltagande. Svarsfrekvensen för tillfrågade studiepersoner var 45-55 %. Efter att ha konstaterat att studiedesignen fungerade väl gick vi över till att samla in prover över hela Sverige. Under hösten 2010 avslutades insamlingen och vi hade då besökt samtliga Sveriges län, och kontaktat 17.265 personer som vårdats för schizofreni och 18.484 kontrollpersoner. Totalt har vi samlat in prover från cirka 5.500 personer som vårdats för schizofreni och cirka 6.500 kontrollpersoner, ett resultat som är över förväntan och som vi är mycket nöjda över. Resultat är unikt på så sätt att ingen annanstans i världen finns en lika stor provsamling som baseras på ett nationellt urval, vilket ger mycket goda möjligheter för forskningen om hur schizofreni uppkommer och hur vi kan förbättra vården för patienterna.

Analyser och uppföljning

När nu insamlingen av blodprover är klar vidtar det stora arbetet med att analysera det digra materialet. Vi använder avancerade genetiska analyser (bl a genome wide association studies, GWAS och exomsekvensering) för att hitta skillnader mellan de som vårdats för schizofreni och kontrollpersonerna. Vi har även tillgång till data från ett flertal svenska befolkningsregister (flergenerationsregistret, patientregistret, medicinska födelseregistret med flera), vilket gör att vi kan koppla ihop genetiska data med uppgifter om till exempel studiedeltagarnas familj, sjukdomshistoria och eventuella födelsekomplikationer. På så sätt försöker vi finna samband mellan arv och miljö.

Arbetet med Broad-studien har redan gett många svar och många nya frågor. Vi kommer kontinuerligt att genomföra mindre uppföljningsstudier där vi kan komma att kontakta studiedeltagare igen. Just nu samlar vi in förlossningsjournaler för ett flertal deltagare, för att bättre kunna kartlägga förlossningskomplikationer och se om dessa har något samband med utvecklandet av schizofreni.

Nya studier

STANLEY-studien

Under hösten 2007 genomfördes en pilotstudie i Sörmland för att undersöka om samma studiedesign gick att använda för en patientgrupp med bipolär sjukdom. Vi fick sedan anslag för att utvidga studien nationellt, vilket påbörjades i maj 2009. Stanley-studien, som denna studien heter, har ett liknande upplägg som Broad-studien, men vi vänder oss där till patienter med bipolär sjukdom som vårdats på sjukhus vid två eller flera tillfällen eller som finns med i kvalitetsregistret BipoläR.

SAGA-studien

Under våren 2011 startade vi en studie inom infantil autism, SAGA-studien. Man vet att det finns många gemensamma faktorer för de tre sjukdomarna schizofreni, bipolär sjukdom och autism, och genom att få tillgång till svenska material insamlade på liknande sätt för dessa tre diagnoser ökar vi möjligheterna att lära oss mer om dessa gemensamma faktorer.

IPS-studien

Ett annat projekt (Patientegna hudceller som utgångspunkt för studier av nervcellens funktion vid psykiatriska sjukdomar) som vi nyligen påbörjat handlar om att samla in hudbiopsier från ett mindre antal studiedeltagare. Med avancerade molekylärbiologiska metoder kan man utvinna stamceller från dessa små hudbitar, och stamcellerna kan ombildas till bland annat nervceller. På så sätt har vi plötsligt tillgång till en unik modell för att studera olika forskningshypoteser. Vi hoppas att denna nya metod (så kallade inducerade pluripotenta stamceller, iPS) kommer att ge nya svar på varför vissa personer drabbas av schizofreni och psykossjukdomar.
Syftet är att mer detaljerat studera celler och på sikt svara på vad som orsakar, och hur man kan förebygga, behandla eller bota psykossjukdomar. Även för detta ändamål behöver vi jämföra med celler från kontrollpersoner som inte har en psykossjukdom. Våra två forskningssjuksköterskor Birgitta Ohlander och Karin Dellenvall tar en mycket liten flik, ca 3-6 mm lång, av huden på insidan av överarmen, en så kallad hudbiopsi. Vi bedövar först genom att stryka lokalbedövande salva på området. Sedan nyper vi upp ett litet hudveck med en pincett, tar en ytlig liten bit hud och använder steril tape på såret som minskar risken för ärr. Cellerna prepareras och vi skapar vad som kallas pluripotenta stamceller. Denna typ av celler kan användas för att skapa nya celler från alla kroppens organ. Vi har hitintills samlat in över 200 hudbiopsier på patienter med olika genetiska profiler samt på friska kontrollpersoner. Ansvarig för studien är professor Christina Hultman.

Under 2017 görs analyser i Boston samt på Karolinska Institutet. Vi hoppas utveckla olika neuronliknande celler och jämföra de som har vissa genetiska avvikelser kopplat till schizofreni med celler från personer som inte har dessa avvikelser. Forskningsfältet är intensivt men tidskrävande och komplicerat och kräver metodutveckling.

S3 - Svenska schizofreni-studien

S3-studien är en vidareutveckling av BROAD-studien har vi valt att utöka antalet deltagare med schizofreni i nära samarbete med olika psykiatriska kliniker och med PsykosR som är ett kvalitetsregister för olika former av psykoser. All erfarenhet inom genetisk forskning tyder på att det är värdefullt med stora, nationsövergripande data och vi har som mål ytterligare ca 5000 patienter och 10,000 kontrollpersoner.

Inledande resultat

I juli 2008 och juli 2009 publicerades de första artiklarna baserade på ett antal prover från Broad-studien, i tidskriften Nature. Arvsmassan (DNA) som utvunnits från blodprover som studiedeltagare donerat har kartlagts med hjälp av så kallad Genome-wide association studies (GWAS). Övriga publikationer som kommit ut baserade på material från Broad-studien kan du hitta här.

Publikationer

Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia.
Nature 2008 Sep;455(7210):237-41

[Low birth weight is associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus in discordant monozygotic and dizygotic twins].
Poulsen P, Vaag A, Kyvik K, Jensen D, Beck-Nielsen H
Ugeskr. Laeg. 1998 Apr;160(16):2382-7

Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci.
Nat. Genet. 2011 Sep;43(10):969-76

A polygenic burden of rare disruptive mutations in schizophrenia.
Purcell S, Moran J, Fromer M, Ruderfer D, Solovieff N, Roussos P, et al
Nature 2014 Feb;506(7487):185-90

Copy number variation in schizophrenia in Sweden.
Szatkiewicz J, O'Dushlaine C, Chen G, Chambert K, Moran J, Neale B, et al
Mol. Psychiatry 2014 Jul;19(7):762-73

Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci.
Nature 2014 Jul;511(7510):421-7

Increased burden of ultra-rare protein-altering variants among 4,877 individuals with schizophrenia.
Genovese G, Fromer M, Stahl E, Ruderfer D, Chambert K, Landén M, et al
Nat. Neurosci. 2016 11;19(11):1433-1441

Contribution of copy number variants to schizophrenia from a genome-wide study of 41,321 subjects.
Marshall C, Howrigan D, Merico D, Thiruvahindrapuram B, Wu W, Greer D, et al
Nat. Genet. 2017 01;49(1):27-35

Sammanfattning av resultat i Broad-studien, 2008-2009

Schizofreni är en psykiatrisk folksjukdom, som förekommer hos knappt 1% av befolkningen. I Sverige finns idag cirka 35 000 personer som någon gång varit i slutenvård med diagnosen schizofreni och lika många som vårdats för andra psykossjukdomar. Genom familjestudier, adoptionsstudier och tvillingstudier har man länge vetat att det verkar finnas ärftliga orsaker till schizofreni. De senaste tio åren har sökandet efter specifika genetiska orsaker varit intensiv, men schizofreni har ett komplext ärftlighetsmönster och tidigare studier har inte varit entydiga. Olika forskargrupper har kommit med ett flertal olika förslag på gener som kan vara inblandade, bland annat gener som kontrollerar hjärncellers utveckling och funktion.

Broad-studien har pågått sedan 2005 och beräknas bli klar 2010. Vi hoppas då ha samlat in prover från 5000 patienter med schizofreni och 6000 prover från kontrollpersoner, över hela Sverige.

Genetiska sjukdomar kan orsakas av en mängd olika möjliga förändringar i arvsmassan. Vi har gjort två olika analyser där vi studerat både mycket ovanliga förändringar och vanligt förekommande förändringar. I den första artikeln visade vi att det finns ovanliga förändringar i genernas struktur, hos vissa personer med schizofreni. En andel personer med schizofreni har ett ökat antal ovanliga kromosomförändringar, särskilt sådana strukturella förändringar som har potential att ändra genernas funktion. Den typ av förändring som undersökts innebär att långa segment av arvsmassan kan finnas i flera kopior, vara försvunna eller omkastade. Resultaten ger starkt stöd för att orsaken till schizofreni delvis kan relateras till effekterna av sådana strukturella genförändringar, både sett över hela uppsättningen arvsmassa och hos specifika kromosomer.

I den andra artikeln fann vi att schizofreni förefaller vara resultatet av många samverkande gener som var och en för sig har liten effekt. Dessa gener uppskattas förklara en tredjedel av den totala genetiska sårbarheten och delas till stor del med bipolär sjukdom. Däremot finns ingen koppling mellan dessa gener och icke-psykiatriska sjukdomar, som hjärt-kärlsjukdom, reumatism och diabetes.

Fortfarande återstår mycket arbete med att analysera det stora material som vi samlar in i Broad-studien. Vi hoppas och tror att denna studie ska bidra med värdefull kunskap om hur schizofreni och andra psykossjukdomar uppkommer.

Läs mer

Länk till en engelsk sammanfattning i PubMed 2008

Länk till en engelsk sammanfattning i PubMed 2009

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att vara med i en vetenskaplig studie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltar. Däremot kan resultaten av forskningen ha stor betydelse för andra personer, både i vår generation och kommande generationer, som drabbas av psykossjukdomar. Framför allt ökar vår förståelse för orsakerna till psykossjukdomar vilket i framtiden förhoppningsvis kan hjälpa till att förebygga och förbättra behandlingen av psykoser. Vi vänder oss till personer som vårdats med psykossjukdomarna schizofreni eller bipolär sjukdom och till ett lika stort antal personer som inte vårdats för någon av dessa diagnoser. Vi använder registeruppgifter som går långt tillbaka i tiden vilket kan innebära att personer som sedan länge är symptomfria blir tillfrågade. Detta är meningsfullt för studien då syftet är att studera de genetiska förutsättningarna för att någon gång i livet bli drabbad av psykossjukdom, oavsett hur symptomen sedan utvecklas. Deltagandet i studien är helt frivilligt. Den som deltar kan när som helst avbryta sitt deltagande.

Vad händer med provet?

Varje person som medverkar i studien lämnar två rör (20 ml) blod samt svarar på några enkla frågor från ett hälsoformulär. Blodproverna lämnas till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) utvinns. En delmängd av proverna skickas sedan till Broad Institute i Boston i USA där genetiska analyser utförs. Svaren på hälsoformuläret finns registrerade i en databas på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. När datainsamlingen är färdig och alla analyser klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av psykossjukdomar. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras utan att enskilda personer kan identifieras.

Biobank

Blodproverna kommer att förvaras i en så kallad biobank som hör till Karolinska Institutet. Sedan 2003 finns en lag om biobanker, Biobankslagen (BbL 2002:297), som innebär att provgivaren ska få information om och godkänna att proverna sparas och förvaras i en biobank samt vad de får användas till. Provgivaren tar även ställning till hur proverna får användas i framtiden. Man har alltid rätt att när som helst ändra sitt beslut.

Forskning

Prover från studiepersoner är en förutsättning för att forskningen ska kunna bidra till att förebygga och behandla sjukdomar av alla slag. Alla forskningsprojekt som inleds ska godkännas av en nämnd för forskningsetik som bedömer om projektet är viktigt, och om det kan genomföras utan att studiepersonernas integritet äventyras. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm och finansieras av Vetenskapsrådet, Forskningsrådet för arbetsliv och samhälle, Broad Institute samt National Institute of Health i USA (en motsvarighet till Socialstyrelsen).

Så skyddas personuppgifter och prover

Sparade prover förvaras med unika koder så att obehöriga inte kan komma åt dem. Personuppgifter skyddas av sekretesslagen, vårdregisterlagen och personuppgiftslagen. Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad. Man har även rätt att ändra uppgifter som är oriktiga eller felaktigt behandlade.

Ansvarig för dataregistret är Karolinska Institutet, 171 77 Stockholm, tel 08-524 800 00. Huvudansvarig för studien är professor Christina Hultman, tel 08-524 83893.

Frågor och svar

För personer med psykossjukdom

Hur har ni hittat mig?

Alla vårdtillfällen där patienten vårdas inneliggande på sjukhus registreras i Socialstyrelsens patientregister för slutenvård. Efter att vår forskningsstudie fått etiskt godkännande har vi fått uppgifter från registret om vilka personer som är födda i Norden och vårdats inneliggande på sjukhus i Sverige för psykossjukdom vid minst två tillfällen. Du är en av dessa. De uppgifter vi har om dig är när du vårdats, för vilken diagnos, samt vid vilket sjukhus.

Var görs blodprovtagningen?

Vi kommer överens om en plats att träffas för att genomföra en kort intervju och ta ett blodprov, det kan vara på en psykosmottagning du tillhör, på en vårdcentral nära dig, på ett gruppboende eller i ditt hem.

Om du har långt till provtagningen har du möjlighet att få reseersättning. Tyvärr kan vi inte ersätta förlorad arbetsinkomst.

Vill ni också träffa min familj eftersom ni gör en genetisk studie?

Nej, vi träffar bara de som vårdats inneliggande på sjukhus i Sverige för psykossjukdom vid minst två tillfällen. Från olika register, t ex Flergenerationsregistret (vid Statistiska Centralbyrån, SCB) kan vi sedan se vilka dina närmaste släktingar är och om någon av dessa också lider av en psykossjukdom. Vi jämför blodprover från personer som vårdats för psykossjukdom med friska kontrollpersoner och därigenom kan vi dra slutsatser om vilka gener som påverkar risken för att utveckla psykossjukdomar.

I många fall finns ingen annan i släkten som har en psykossjukdom och då är vi mycket intresserade av att förstå varför sjukdomen plötsligt uppkommit hos denna person.

Får jag ta del av forskningsresultatet?

Proverna analyseras avidentifierade - därför går det inte att få några individuella provsvar. Vi lägger kontinuerligt ut information om studien på vår hemsida, där man bl a kan ta del av en sammanfattning av de resultat som publicerats från studien. Vi beräknar att provinsamlingen kommer att vara klar i slutet av 2010 och då börjar ett digert arbete med att analysera vårt stora material.

Kommentarer från studiedeltagare "-Varför valde du att delta i denna studie?":

• "Det är viktigt att öka förståelsen och acceptansen från andra människor"
• "Det var enkelt att vara med"
• "Det lät intressant"
• "Jag är intresserad av forskning"
• "Nyfikenhet"
• "Jag ville ställa upp eftersom ju fler som deltar desto bättre resultat"
• "Det är viktigt att kunna hjälpa andra med samma sjukdom"

För kontrollpersoner

Hur har ni hittat mig?

Du har slumpmässigt blivit utvald som kontrollperson från Befolkningsregistret, Statistiska centralbyrån, SCB. Det enda vi vet om dig är din ålder, kön, telefonnummer och adress.

Vart vänder jag mig för att lämna blodprovet?

Du kan själv välja när och var blodprovet tas, t ex på din vårdcentral, på sjukhuslaboratoriet på din hemort eller hos företagshälsovården. OBS! Du behöver bara lämna ett blodprov vid ETT tillfälle och provtagningen är avgiftsfri.

Om du har långt till provtagningen har du möjlighet att få reseersättning. Tyvärr kan vi inte ersätta förlorad arbetsinkomst.

Men jag är inte frisk

Det är inget hinder att delta även om du har andra sjukdomar än den vi skall studera. Det enda vi kontrollerar är att du inte vårdats inneliggande på sjukhus för psykossjukdomar. Om du är osäker på om dina eventuella sjukdomar kan vara ett hinder för ditt deltagande i studien kan du diskutera detta med oss när vi kontaktar dig.

Jag har en släkting som har schizofreni/annan psykossjukdom, kan jag vara med då?

Ja, det går bra, men vi dokumenterar gärna uppgiften i telefonintervjun.

Får jag ta del av forskningsresultatet?

Proverna analyseras avidentifierade - därför går det inte att få några individuella provsvar. Vi lägger kontinuerligt ut information om studien på vår hemsida, där man bl a kan ta del av en sammanfattning av de resultat som publicerats från studien.

Kommentarer från studiedeltagare "-Varför valde du att delta i denna studie?":

• "Det är viktigt med forskning för framtiden"
• "Intressant forskning"
• "Roligt att vara med"
• "Kan man vara till hjälp så är väl det bra"
• "Bra ändamål, jag vill hjälpa till för ett bättre samhälle"
• "Man ska ställa upp för forskningen om man kan"

Länkar

KI Biobank
Etikprövningsmyndigheten