Vad vi gör
Klass F av G-proteinkopplade receptorer (GPCR) består av tio Frizzleds (FZD1-10) och Smoothened (SMO). FZDs aktiveras - bland andra ligander - av 19 däggdjurs WNT, en grupp av utsöndrade lipoglykoproteiner med en viktig roll i embryonal utveckling, stamcellsreglering och mänskliga sjukdomar, såsom cancer. I Schulte-labbet undersöker vi hur ligander aktiverar FZD för att initiera intracellulära förändringar. I denna ansträngning fokuserar vi på ligand-receptor-interaktion, ligand-inducerade konformationsförändringar i receptorn och aspekter av konformationellt urval som bestämmer vilka nedströms signalvägar som aktiveras. Därmed hoppas vi kunna ge bättre insikt i WNT-FZD-bindningsmekanismer och selektivitet och hur intracellulär signalering initieras och specificeras av de individuella FZD-paralogerna.
Fluorescerande sensorer baserade på cpGFP gjorde det möjligt för Hannes Schihada i Schulte-labbet att visualisera WNT-inducerade konformationsförändringar i flera FZD-paraloger (Schihada et al. 2021). Foto: N/A
Under de senaste åren har vi utvecklat expertis inom användning och design av genetiskt kodade biosensorer som övervakar ligandbindning till FZD, FZD-konformationsdynamik, FZD-effektorbindning och nedströms effektoraktivering. Dessutom kombinerar vi dessa levande cellbedömningar av de mest uppströms händelserna av WNT-inducerade effekter med in silico-tillvägagångssätt som molekylära dynamiksimuleringar och beräkningsmodellering för att ge mekanistisk insikt i receptoraktivering och receptorkomplexdynamik på molekylär nivå.
Ett av de viktigaste koncepten som vi har utvecklat och som ger ett viktigt bidrag till fältet är idén att FZDs är - i likhet med andra GPCR - molekylära maskiner som definieras av en strukturell flexibilitet och dynamik. Uppskattning av denna inneboende flexibilitet är grunden för att förstå receptoraktivering, receptormedierad signalinitiering och för att rikta in sig på FZD för terapi. Flera viktiga bidrag från Schulte-labbet har bidragit till att förstå detta centrala fenomen (Wright och Kozielewicz et al. 2019; Kozielewicz et al. 2020; Turku et al. 2021; Kowalski-Jahn och Schihada et al. 2021; Schihada et al. 2021. ).
Vårt mål är att förstå komplexiteten hos WNT-inducerade händelser som bestämmer kinetiken och naturen hos WNT-signalvägar som styr embryonal utveckling och vävnadshomeostas. Eftersom avreglerad WNT-signalering resulterar i förödande sjukdomar exemplifierade av många olika och vanliga former av tumörer (t.ex. bröst-, tarm-, bukspottkörtelcancer), bensjukdomar, fibros och neurologiska störningar, är vi övertygade om att farmakologisk inriktning på FZD:er kommer att öppna spännande strategier för terapi av svåra sjukdomar.
Att förstå hur FZDs förmedlar WNT-signalering för att driva proliferation i en tumör eller i en fibrotisk vävnad kommer att tillåta oss att designa läkemedel som stör detta budskap för terapeutisk användning. Vårt labb har för första gången visat att FZD kan vara farmakologiskt målinriktade av småmolekylära läkemedel (Kozielewicz et al. 2020) och vi utvecklar för närvarande denna strategi för att hitta läkemedelsliknande föreningar för behandling mot cancer.