Leva och låta dö – tema celldöd

Varje sekund dör det en miljon celler i dig. På ett dygn blir det ungefär 1,2 kilo celler som dör i din kropp. Men det är inget att oroa sig över. Tvärtom så skulle det verkligt allvarliga vara om cellerna i din kropp inte dog. Celldöden är nämligen en fullständigt naturlig del av kroppens återanvändning av cellulära byggstenar och i sig självt faktiskt en förutsättning för livet. Läs den första artikeln i ett tema om celldöd från tidningen Medicinsk Vetenskap.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i tidningen Medicinsk Vetenskap nummer 2, 2014.

Gamla och trasiga celler måste bort. Delar av celler som har gått sönder, eller inte blev rätt från början, måste bort. Celldöd är alltså en mycket viktig del i kroppens kvalitets- och renhållningssystem som rensar bort det gamla och trasiga och ersätter det med nytt.

Problemen uppstår istället när det blir något fel på celldödsprocessen. Som till exempel vid cancer då cellerna vägrar att dö och växer till en tumör. Eller när det motsatta sker – när hjärnceller dör trots att det inte är meningen att de ska dö – vid sjukdomar som Alzheimers eller Parkinsons sjukdom.

Det finns i dag över 50 sjukdomar där forskarna vet att hela, eller en avgörande del av, orsaken bakom handlar om fel på celldödsbalansen. Det har gjort att forskning om olika typer av celldöd under de senaste tio åren har blivit det hetaste forskningsområdet i världen.

Professor Boris Zhivotovsky. Foto: Bildmakarna

– Under förra året räknade jag hur många artiklar som publicerades i den medicinska globala databasen Pubmed inom olika områden. På första plats kom artiklar som handlade om celldöd, programmerad celldöd, apoptos eller autofagi. I snitt publicerades det en artikel var 24:e minut, dygnet runt. På andra plats kom stamceller där det publicerades en artikel var 34:e minut, säger Boris Zhivotovsky, professor emeritus i toxikologi vid institutet för miljömedicin på Karolinska Institutet och spindeln i nätet för svensk forskning om celldöd.

När han, för mer än 20 år sedan, flyttade från Ryssland för att börja samarbeta med celldödspionjären Sten Orrenius vid Karolinska Institutet var situationen en helt annan.

– Varje lördag brukade jag gå igenom alla artiklar som publicerats under den veckan, men nu går det inte längre, säger Boris Zhivotovsky.

Från att ha levt en relativt undanskymd tillvaro kastades forskningen om celldöd rakt in i rampljuset för drygt tio år sedan när Sydney Brenner, John Sulston och Robert Horvitz fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2002. De fick priset för att de i detalj hade studerat den en millimeter korta, genomskinliga, rundmasken Caenorhabditis elegans, eller C. elegans som den förkortas. De kunde visa att det alltid dör exakt 131 celler av maskens totalt 1090 celler under utvecklingen och att de cellerna dör av så kallad programmerad celldöd, eller apoptos. Dessutom identifierade de generna som reglerade processen, visade att generna kunde mutera och att motsvarande gener även finns hos oss människor.

För även under människokroppens tidiga utveckling spelar celldöden en viktig roll när stödjevävnad som behövs för att skapa vissa former sedan ska dö bort. Så sker till exempel vid bildandet av könsorganen, hjärnan och fingrarna.

Cancer och celldöd

Under lång tid fanns det bara två sorters celldöd som forskarna kände till. Nekros, som länge sågs som en helt okontrollerad celldöd orsakad av yttre påverkan som till exempel gifter och apoptos, som var den kontrollerade och programmerade celldöden vars signal kom inifrån cellen. I dag känner forskarna till tolv olika sorters celldöd som verkar under olika förutsättningar, dessutom är det numera väl känt att apoptos även kan initieras utifrån, via den så kallade dödsreceptorn, och att det även förekommer programmerad nekros.

Majoriteten av de tolv olika celldödsmekanismerna är dock ganska sällsynta och förekommer endast under väldigt speciella omständigheter. Som anoikis till exempel, som sker när mjölkkörtlarna i mammors bröst dör efter att de slutat amma, och endast då. Utöver nekros och apoptos är de viktigaste och mest generella celldödsmekanismerna autofagi och mitotisk katastrof.

Men det är alltså vare sig celldödsfunktionerna under utvecklingsfasen eller dödsmekanismen i färdigammade mjölkkörtlar som har gjort forskningsområdet till det hetaste i världen.

Istället är det de många sjukdomar som, helt eller delvis, beror på för mycket eller för lite celldöd. När celldödsforskarna fick Nobelpriset 2002 lyftes apoptos fram som den magiska kula som skulle kunna ta död på all cancer. Tanken var att ta fram målinriktade behandlingar som mycket specifikt stimulerade cancercellernas celldödsprogram på olika sätt. Men entusiasmen har mattats en del, det visade sig vara betydligt svårare att styra celldöden än vad många trodde.

Många läkemedelsföretag har ändå lagt ner mycket stora belopp på att utveckla målinriktade och specifika läkemedel mot olika delar i apoptosen, men framgångarna har med några få undantag uteblivit.

Theoharis Panaretakis. Foto: Privat

– Ofta utvecklar tumörerna resistens mot de moderna behandlingarna, säger Theoharis Panaretakis, forskare vid Institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet.

Resistens kan utvecklas på många olika sätt, vilket gör cancern till en svår motståndare. Något som också gör att de nya behandlingarna sällan fungerar ensamma, enligt Theoharis Panaretakis.

– Antingen har man resistensen från början eller så får man den efter ett tag, säger han.

Istället har de gamla, betydligt mindre sofistikerade, cancerläkemedlen fått en ny betydelse i den moderna terapin.

– De har mycket mer generella verkningsmekanismer där de går in i cellerna och orsakar ett flertal olika skador som cellerna har mycket svårare att skydda sig och utveckla resistens emot. Tyvärr har de också mer biverkningar, säger Theoharis Panaretakis.

De gamla slugger-medicinerna kan alltså chocka cancercellerna så att de får svårare att försvara sig mot den riktade attacken från de nya behandlingarna.

– Den bästa strategin är därför att använda en kombination av en ny målriktad behandling och ett klassiskt cytostatika och det är också vad som sker i kliniken, säger Theoharis Panaretakis.

Men det har också visat sig att vissa av de äldre cellgifterna faktiskt verkar genom att stimulera cellernas apoptosprogram, precis som de nya. Därför har det blivit allt viktigare att verkligen veta vilken mekanism läkemedlen har så att man inte kombinerar mediciner som slår på samma system.

– Om man tar läkemedel med olika verkningsmekanismer så har man mycket större chans att faktiskt döda cancercellerna, säger Theoharis Panaretakis.

Efter besvikelserna över att de riktade behandlingarna mot cancercellernas apoptos-program inte var så effektiva som man hoppades på har intresset vänts mot en annan celldödsmekanism – autofagi har blivit det nya svarta inom cancerforskningen.

Autofagi betyder ”självätning” på grekiska och det beskriver väl vad det är frågan om – cellen äter upp delar av sig själv. Tanken var att få cellen att äta så mycket av sig själv att den dör. Men ny forskning har visat att det oftare fungerar så att cancercellerna bara äter upp de skadade delarna av cellerna vilket innebär att autofagi reparerar skadorna som orsakats av cancerläkemedlens attacker. Forskarna har därför ställt sig frågan om autofagi är en vän eller fiende i kampen mot cancern.

– I de flesta fall är autofagi en vän till cancercellen och en fiende till behandlingen. Men det finns bevis för att man, med rätt kombination av läkemedel, kan döda cancerceller med hjälp av autofagi, säger Theoharis Panaretakis.

Alzheimers sjukdom och celldöd

Om cancercellerna skapar problem genom att vägra dö orsakar hjärncellerna vid Alzheimer minst lika mycket problem, genom att göra precis tvärtom.

Maria Ankarcrona. Foto: Selma Wolofsky

– Cancer och Alzheimers sjukdom är som två sidor av samma mynt, säger Maria Ankarcrona, professor i experimentell neurogeriatrik vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet.

Cancercellerna stänger av apoptosprogrammet för att överleva medan samma program istället felaktigt är aktiverat i Alzheimer-drabbade nervceller i hjärnan.

– Mekanismerna är väldigt lika, men tvärtom. Vid cancer dör det för få celler och i hjärnan dör celler som egentligen inte skulle ha dött, säger Maria Ankarcrona.

Att det finns ett samband mellan sjukdomarna blir också tydligt i de nya studier som visar att personer som drabbas av Alzheimers sjukdom har en lägre risk att drabbas av cancer och att canceröverlevare på motsvarande sätt inte lika ofta får Alzheimers sjukdom.

Till och med på forskningsfrontens yttersta spets ser man tydliga kopplingar mellan de båda sjukdomarna. För samtidigt som autofagi inom cancerforskningen är på väg att gå från en tänkbar behandlingsmekanism till en skyddsmekanism för cancercellen har man upptäckt att autofagi-processen vid Alzheimers sjukdom inte fungerar som den ska.

– Det tyder på att cellernas städningsprocess inte fungerar riktigt bra i Alzheimercellerna och då ansamlas slaggprodukter som inte ska vara där, något som kanske aktiverar apoptos-programmet, säger Maria Ankarcrona.

Jämfört med cancer är Alzheimers sjukdom betydligt svårare att forska om. Det är svårt att ta ut prover från levande människors hjärnor och det är omöjligt att odla drabbade celler i provrör, eftersom de inte ens överlever i sin naturliga miljö. Cancertumörer opereras däremot ut hela tiden och cancerceller lever och delar sig för evigt. (Den mest berömda cell-linjen i världen, HeLa, lever och frodas på många laboratorier och kommer från den tumör som tog livet av den amerikanska kvinnan Henrietta Lacks 1951.)

Studier av hjärnvävnad

Istället är Alzheimerforskare oftast hänvisade till studier av hjärnvävnad från patienter som avlidit, 15-20 år efter att de första symtomen visat sig. Det ger naturligtvis inte alls samma möjligheter att följa sjukdomens förlopp.

De klassiska fynden i hjärnan hos personer som avlidit i Alzheimers sjukdom är så kallade plack bestående av peptiden amyloid beta utanför nervcellerna och nystan av proteinet tau inne i nervcellerna.

Nyligen publicerade en japansk forskargrupp, under ledning av den Karolinska Institutet-anknutne forskaren Per Nilsson, en studie av möss som genetiskt hade berövats autofagifunktionen i vissa hjärnceller. Mössens minnesfunktioner blev inte bara kraftigt försämrade, utan forskarna kunde också visa att amyloid beta ansamlades inne i hjärncellerna på ett liknande sätt som tros ske tidigt i Alzheimers sjukdom.

Maria Ankarcronas forskning är koncentrerad kring mitokondriernas roll och hon har visat att amyloid beta kan ta sig in i mitokondrierna och att det där är giftigt.

– Ett överskott av amyloid beta skulle kunna leda till ett sammanbrott av mitokondrierna och innebära starten av apoptos-programmet, men det vet vi inte ännu, säger hon.

Men även om detta skulle visa sig vara svaret på hur sjukdomen startar är en botande behandling sannolikt långt borta. Ett stort problem vid Alzheimers sjukdom är nämligen tidsaspekten. När sjukdomen visar sina första symtom har den redan pågått under en lång tid. Hjärnan har en mycket stor reservkapacitet så väldigt många hjärnceller har hunnit dö innan det börjar märkas, hjärnceller som inte går att få tillbaka. Det innebär att för att en skyddande behandling ska hinna göra någon nytta måste den sättas in långt innan symtomen uppträder. Och en förebyggande långtidsbehandling som bromsar celldödsfunktionerna i kroppen skulle sannolikt öka risken för cancerutveckling istället. En inte alltför tilltalande bieffekt. Därför är det inte primärt en botande behandling som Maria Ankarcrona söker efter.

Hiv och celldöd

– Det vi försöker göra är att hitta molekyler som kan stabilisera mitokondriefunktionen så att den hålls uppe så länge som det bara går och att man på det sättet kan skydda nervcellerna från att dö. Det kan vara ett sätt att åtminstone fördröja sjukdomsförloppet, säger hon.

Men det är inte bara kroppens obalans i celldödsmekanismerna som kan ligga till grund för sjukdom. Ett annat stort forskningsfält är hur andra sjukdomsalstrare kan använda sig av mekanismerna för att överleva. Ett mycket viktigt exempel är virussjukdomar och då speciellt det humana immunbristviruset hiv. Viruset har visat sig kunna bemästra celldödsmekanismerna långt mycket bättre än vad forskarna kan. Det är därför det är så svårt att slå ut.

Professor Francesca Chiodi. Foto: Stefan Zimmerman

– Hiv kan aktivera apoptosprogrammet så att det blir en kraftig celldöd, men samtidigt kan vissa celler som innehåller hiv bli odödliga, säger Francesca Chiodi, professor i värdparasitinteraktion vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.

Det börjar direkt efter att en person blivit smittad av hiv. Viruset infekterar omedelbart en nyckelspelare i det mänskliga immunförsvaret, T-hjälparcellen, och använder cellens DNA-maskineri för att föröka sig och dödar den sedan genom att aktivera apoptosprogrammet. Detta orsakar en massiv död av T-hjälparceller redan under den första månaden, innan den smittade personen ens har förstått att han eller hon är smittad. T-hjälparcellerna finns i stort antal i magen för att skydda kroppen mot främmande ämnen, men när de dör i så stor skala skapas en spricka i försvaret så att olika bakterier kan ta sig in i blodcirkulationen.

Det skulle kunna beskrivas som en vilseledande manöver av viruset. Bakterierna attackeras omgående av immunförsvaret som inleder en stor inflammationsprocess, men med en stor brist på T-hjälparceller vilket gör att immunförsvaret haltar. Något som hiv utnyttjar och i uppståndelsen och kaoset då kan ta sig förbi kroppens alla försvarsmekanismer.

T-hjälparcellerna har en särskild receptor på sin yta som kallas CD4 och den är en förutsättning för att hiv ska kunna ta sig in i cellen. Nu kan viruset ge sig på många celler med CD4-receptorn och döda dem samtidigt som immunförsvaret överbelastas allt mer vilket leder till att alla immunceller drabbas av den drastiskt försämrade miljön.

– Det blir en sjuklig immunaktivering där immuncellerna blir så stressade att de inte längre kan göra sitt jobb och till slut dör de, säger Francesca Chiodi.

Utan behandling leder infektionen så småningom till det som på engelska heter ”Acquired ImmunoDeficiency Syndrome”, eller aids – i svensk översättning förvärvat immunbristsyndrom. Med andra ord; immunförsvaret rasar fullständigt samman och den smittade dör försvarslös i någon mer eller mindre allvarlig infektion.

Läkemedlen har utvecklats

I mitten av 1990-talet kom de första antivirala läkemedlen som lyckades få stopp på virusets framfart. Läkemedlen har utvecklats sedan dess och det finns i dag sex olika läkemedelsklasser av hiv-medicin som alla verkar på olika sätt. Dessa används i olika kombinationer för att få stopp på hiv så effektivt som möjligt. Och det lyckas på ett plan väldigt bra. Välbehandlade patienter som svarar på behandlingen saknar detekterbara mängder viruspartiklar i blod eller andra kroppsvätskor. Behandlingen fungerar så väl att vissa till och med hävdar att patienterna i princip kan betraktas som friska. Något som tyvärr inte stämmer.

– Läkemedlen gör stor nytta och patienterna kan leva nästan som normalt, men samtidigt finns det kvar effekter av den tidiga immunaktiveringen. Immunförsvaret blir aldrig riktigt återställt vilket kan ge långsiktiga effekter på patienternas hälsa, säger Francesca Chiodi.

Hiv-patienter har av den anledningen högre risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdomar, diabetes, cancer, leversjukdomar, benskörhet och mild demens jämfört med normalbefolkningen.

För att skydda immunförsvaret och på så sätt minska risken för sena effekter börjar man i dag behandla hiv-smittade så fort som möjligt. Men vilken betydelse det kommer att få för de långsiktiga effekterna är ännu för tidigt att säga.

Men även välbehandlade patienter som helt saknar detekterbara virusmängder i blodet bär fortfarande på viruset. För samtidigt som majoriteten av viruspartiklarna som infekterar T-hjälparcellerna aktiverar apoptosprogrammet och dödar dem så finns det vissa infekterade T-hjälparceller som istället blir odödliga när apoptosprogrammet stängs av. Hiv ligger integrerat i cellens DNA utan att föröka sig, det blir en tyst infektion. Det innebär att viruset är osynligt för immunförsvaret och omöjligt att komma åt för läkemedlen som alla verkar genom att störa virusets aktivitet, men när det inte förekommer någon aktivitet så är medicinerna verkningslösa.

Den absoluta forskningsfronten i hivforskningen handlar om att hitta sätt att komma åt de gömda viruspartiklarna och slå ut dem. Lyckas man med det har man en botande behandling. Ett uppenbart sätt att göra det på är att starta apoptos-programmet igen i de celler där hiv gömmer sig. Frågan alla ställer sig är hur det ska göras.

Precis som vid cancer och Alzheimers sjukdom verkar nyckeln till en effektiv behandling av hiv sitta i att förstå de celldödsmekanismer som antingen är satta ur spel eller aktiverade i onödan och sedan lära sig att påverka dem i önskad riktning. Det kanske därför inte är så konstigt att celldöd är det hetaste forskningsområdet i världen just nu. Ett genombrott skulle kunna få fantastiskt positiva följder för mänskligheten. Och med en ny forskningsartikel publicerad var 24:e minut så finns förutsättningarna för att det ska komma snart. Vem vet, kanske har ett avgörande fynd publicerats under tiden du läste denna artikel?