Forskargrupp Bergman/Agerberth - AMP-gruppen

Vi utvecklar ett nytt koncept för att behandla infektioner, sk ”Host Directed Therapy”. Konceptet handlar om att inte bara angripa bakterien med antibiotiska läkemedel utan också att öka kroppens eget immunförsvar. Vi har särskilt riktat in oss på antimikrobiella peptider (AMP), som är små äggviteämnen som bildas i kroppens slemhinnor och immunceller. AMP är viktiga genom att de dödar bakterier och virus direkt men också genom att aktivera och rekrytera olika immunceller till platsen för en infektion. Vi har upptäckt att D-vitamin och Phenylbutyrat (PBA), tillsammans kraftigt ökar produktionen av AMP och bidrar till bättre avdödning av tuberkulos-bakterier i makrofager. Fortsättningsvis är vår målsättning att identifiera nya och mer potenta substanser för att öka produktionen av AMP och hur uttrycket av AMP regleras under normala förhållanden men även vid ökad och minskad produktion.

Vårt övergripande mål är att utveckla “Host Directed Therapy” som en ny behandling mot infektioner. Vi gör detta både genom experimentella studier på laboratoriet men också genom kliniska prövningar på patienter med olika infektionssjukdomar. En sådan klinisk studie på tuberkulos (TB) patienter har just avslutats i Bangladesh och ytterligare en studie är snart avslutad i Etiopien. Studierna på patienterna följs också upp genom att insamlat material analyseras på laboratoriet och utgör grunden för den experimentella verksamheten. Denna sk ”translationalla axel” är viktig för vår forskning.

Nyligen kunde vi visa att vitamin D och PBA kan aktivera autofagi, en viktig process för intra-cellulär kontroll av tuberkulos-bakterien. Vi visade också att vitamin D/PBA-aktiverad autofagi är beroende av den mänskliga antimikrobiella peptiden LL-37. Dessa experiementella fynd – tillsammans med de lovande kliniska resultaten – gör att vi nu vill gå vidare med denna forskning genom noggranna experimentella studier men även med ytterligare kliniska prövningar.

Vår forskning i media

• Forskningen kring autofagi, vitamin D/PBA och tuberkulos presenterades nyligen på KI’s hemsida.
• Tidigare har vi visat att Vitamin D kan minska infektionsbörda och antibiotika-förbrukning hos immunbrist-patienter. Läs nyhetsartikel på KI’s hemsida!
• I ett annat projekt har vi – tillsammans med en fransk forskargrupp - visat att den antimikrobiell peptiden CRAMP kan skydda mot utveckling av typ I-diabetes hos möss. Läs artikeln i Immunity!

Pågående projekt

Dessa projekt pågår i nära samarbeten med flera andra forskargrupper vid KI.

• Aktivering av den naturliga immuniteten som ny infektionsbehandling mot tuberkulos – experimentella och kliniska studier I Bangladesh och Etiopien.

• Utveckling av en cellular infektionsmodell för att utvärdera ny behandlingsstrategi mot multiresistenta bakterier

• Studier av expression och reglering av antimikrobiella peptide – focus på transkriptionsfaktorer

• Vitamin D och HIV – focus på tarm-blod barriären

• Vitamin D och luftvägsinfektioner – experimentella och kliniska studier

• Diagnostik och patofysiologi för sepsis-associerade bakterier

• Vitamin D och immunitet hos palliativa cancerpatienter

Gruppmedlemmar

Forskningstekniker

• Cell-odling
• Immunohistokemi
• Expressionsanalys med qRT-PCR och Western blot
• Mikrobiologiskt arbete med bakterier
• Biokemisk rening av antimikrobiella peptide med hjälp av HPLC and mass-spectrometri
• ChIP-assay 
• CRISPR/Cas9-gene editing

Externa bidragsgivare

Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden, Cancerfonden, Stockholms Läns Landsting (ALF), Karolinska Institutet, Strategiska forskningsstiftelsen (SSF), Groschinsky ‘s stiftelse, the Scandinavian Society for Antimicrobial Research, Svenska Läkarsällskapet. 

Undervisningsuppdrag

Vi undervisar regelbundet på Läkarprogrammet och inom olika forskarutbildningskurser, främst inom mikrobiologi samt om naturlig immunitet (immunologi).

Utvalda publikationer

Assays for Identifying Inducers of the Antimicrobial Peptide LL-37.
Nylén F, Bergman P, Gudmundsson GH, Agerberth B
Methods Mol. Biol. 2017 ;1548():271-281

Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data.
Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al
BMJ 2017 Feb;356():i6583

Potent Inducers of Endogenous Antimicrobial Peptides for Host Directed Therapy of Infections.
Ottosson H, Nylén F, Sarker P, Miraglia E, Bergman P, Gudmundsson GH, et al
Sci Rep 2016 11;6():36692

Entinostat up-regulates the CAMP gene encoding LL-37 via activation of STAT3 and HIF-1α transcription factors.
Miraglia E, Nylén F, Johansson K, Arnér E, Cebula M, Farmand S, et al
Sci Rep 2016 09;6():33274

Cathelicidins positively regulate pancreatic β-cell functions.
Sun J, Xu M, Ortsäter H, Lundeberg E, Juntti-Berggren L, Chen YQ, et al
FASEB J. 2016 Feb;30(2):884-94

Significant Effects of Oral Phenylbutyrate and Vitamin D3 Adjunctive Therapy in Pulmonary Tuberculosis: A Randomized Controlled Trial.
Mily A, Rekha RS, Kamal SM, Arifuzzaman AS, Rahim Z, Khan L, et al
PLoS ONE 2015 ;10(9):e0138340

Pancreatic β-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota.
Sun J, Furio L, Mecheri R, van der Does AM, Lundeberg E, Saveanu L, et al
Immunity 2015 Aug;43(2):304-17

Phenylbutyrate induces LL-37-dependent autophagy and intracellular killing of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages.
Rekha RS, Rao Muvva SS, Wan M, Raqib R, Bergman P, Brighenti S, et al
Autophagy 2015 ;11(9):1688-99

Low vitamin D levels are associated with higher opioid dose in palliative cancer patients--results from an observational study in Sweden.
Bergman P, Sperneder S, Höijer J, Bergqvist J, Björkhem-Bergman L
PLoS ONE 2015 ;10(5):e0128223

Narcolepsy patients have antibodies that stain distinct cell populations in rat brain and influence sleep patterns.
Bergman P, Adori C, Vas S, Kai-Larsen Y, Sarkanen T, Cederlund A, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2014 Sep;111(35):E3735-44

Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections: a randomised and double-blind intervention study.
Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, et al
BMJ Open 2012 ;2(6):