När kroppen angriper sig själv

Vid en rad sjukdomar är kroppen sin egen fiende – det egna immunsystemet går till attack mot egen vävnad. Men varför gör kroppen så? Och vad har dessa sjukdomar gemensamt? Medicinsk Vetenskap har pratat med forskarna som söker svaren.

Annika Lund, först publicerad i tidningen Medicinsk Vetenskap nr 4/2020.

Det finns ungefär 80 autoimmuna sjukdomar. Många är väldigt ovanliga, men en del är folksjukdomar. Dit hör till exempel glutenintolerans (celiaki) och autoimmun sköldkörtelsjukdom, som uppskattningsvis två respektive två till tre procent av svenskarna lever med. Tillsammans med ledgångsreumatism, typ 1-diabetes och multipel skleros (MS) blir autoimmuna sjukdomar något som drabbar ganska många. Frågan blir då: Varför verkar det vara så vanligt att det som ska skydda oss tvärtom orsakar skada? Varför verkar så många av oss ha slarviga immunsystem?

Fredrik Piehl, institutionen för klinisk neurovetenskap. Foto: Stefan Zimmerman

Fredrik Piehl, professor i neurologi vid CMM, centrum för molekylär medicin, vid Karolinska Institutet, ser saken på ett annat sätt.

– Det där är en vanlig reaktion från mina patienter, att de känner sig på något sätt svikna av sitt immunsystem. Då brukar jag svara att ur ett evolutionärt perspektiv är det infektionssjukdomarna som har dödat oss, inte MS eller ledgångsreumatism. Evolutionen har gynnat ett mycket reaktivt immunförsvar, som hellre fäller än friar. Gener som ger ett mycket vaket och reaktivt immunförsvar är därför bra gener, som har hjälpt oss att överleva, säger Fredrik Piehl.

Det finns en hel rad gener förknippade med ett sådant mycket reaktivt immunförsvar, förklarar Fredrik Piehl. Särskilt relevanta är de som hör ihop med HLA, en molekyl som finns på cell­ytan hos i princip alla kroppens celler. Den molekylen har i uppgift att blottlägga cellens inre för förbipasserande aktörer ur immunförsvaret. Om cellen är frisk visas snuttar av proteiner som hör ihop med en frisk funktion upp. Men om cellen innehåller något som inte ska vara i kroppen, som ett virus, då kommer HLA-molekylen att visa upp proteinsnuttar som skvallrar om detta. På så sätt blir smittor exponerade som i ett skyltfönster för immunförsvarsceller. De kommer då att reagera – de kommer att starta en händelsekedja som slutar med att den oönskade cellen attackeras. Samma öde kommer att drabba andra celler som skyltar upp med samma proteinavsnitt.

Varianter av HLA

Det finns många varianter av HLA. Vissa av dessa varianter är förknippade med olika autoimmuna sjukdomar. Det är något som all autoimmun sjukdom verkar ha gemensamt – de går att koppla till olika varianter av HLA.

Men HLA är endast en pusselbit av flera. Hur cellerna i immunförsvaret beter sig är en annan. Mycket viktiga i kroppens immunsystem är de så kallade T-cellerna, som kan tränas till en rad olika sysslor. T-cellerna kan till exempel ha en kommunicerande funktion och påverka andra celler i immunförsvaret. De kan också ha i uppgift att komma ihåg hur tidigare smittor har sett ut, så att det snabbt går att mobilisera ett försvar om smittan kommer tillbaka. De kan också själva gå till angrepp mot ovälkomna celler – eller ha en närmast polisiär funktion; vissa T-celler, de regulatoriska T-cellerna, Treg, har i uppgift att hålla efter immunceller som gör fel, som reagerar mot egen vävnad.

Det är i thymus, som sitter strax ovanför hjärtat, som T-cellerna drillas till sina olika funktioner. Det brukar liknas vid att T-cellerna går i skolan i thymus, dit de skickas efter att ha bildats i benmärgen. I ett första led prövas deras duglighet. Då ska de kunna känna igen, eller binda till, HLA, vilket är ett krav för att de ska kunna förstå vad en cell berättar om sitt inre. T-celler som inte klarar av det dödas. Resten går vidare i utbildningen. De exponeras då för en stor mängd proteinavsnitt som hör till sådant som ska vara i kroppen, till celler som ska lämnas i fred. T-celler som reagerar mot egen vävnad sorteras bort. Endast T-celler som klarar båda proven släpps ut i kroppen från thymus.

Fredrik Piehl berättar att något som verkar förena all autoimmun sjukdom är att det har blivit fel i den här triaden av funktioner. Något i samspelet mellan HLA, vad som visas upp på cellens yta och vilka T-celler som tillåts ta examen har blivit fel. Resultatet är att vissa T-celler angriper celler som borde få vara kvar samtidigt som Treg-cellerna är för passiva och tillåter destruktionen.

Krävs mer

Men det krävs mer för att en autoimmun händelsekedja ska dra igång. Det krävs någon form av miljöpåverkan, något som väcker eller stör immunförsvaret. Det finns en hel del sådana miljöfaktorer som misstänks kunna utlösa autoimmuna sjukdomar – dessa varierar dock från sjukdom till sjukdom. Men flera sjukdomar har rökning som en gemensam riskfaktor. Då väcks immunförsvaret av främmande ämnen i lungorna. Exponering för gifter eller lösningsmedel är andra omdiskuterade triggers. Och så har vi virussjukdomar.

Virus är misstänkta som utlösare av en rad autoimmuna sjukdomar. Till exempel har studier visat att i princip alla personer med MS har haft en infektion med Epstein-Barr-virus, EBV, som kan ge körtelfeber – men också väldigt många människor utan MS har haft EBV. Även inom reumatologin har EBV-infektion diskuterats som möjlig startknapp, vid sidan om andra virus, som cytomegalovirus, som också hör till herpesfamiljen. När det gäller typ 1-diabetes har så kallade coxsackie-virus, som kan orsaka vanliga förkylningar men också allvarligare infektioner, varit starkt misstänkta som utlösare för vissa patienter.

Men hur detta skulle gå till är inte känt. Ofta diskuteras det som kallas korsreaktivitet. Det går i korthet ut på att det som vissa celler visar upp på HLA-molekylen är till förväxling likt något som andra celler visar upp, trots att det rör sig om olika proteiner som ska skyltas upp. Det är nämligen inte hela proteiner som visas upp på HLA-molekylen, utan endast fragment.

Molecular mimicry

Tanken är alltså så här: En cell, som är infekterad av EBV-virus, visar upp en proteinsnutt i HLA-molekylen för att skvallra om infektionen och väcka kroppens försvarsmekanismer. Samtidigt visar en annan cell, som är frisk och välmående, upp en proteinsnutt i sin HLA-molekyl för att berätta om det. Om dessa proteinfragment är extremt lika kan T-cellerna snurra till det och angripa båda cellerna – och alla andra som visar upp samma sak. De kommer alltså angripa en stor mängd celler infekterade med EBV och en stor mängd celler som flaggar upp den förväxlingslika proteinsnutten. Principen kallas molecular mimicry.

Men detta är alltså endast en hypotes. Att virusinfektioner på detta sätt skulle kunna utlösa autoimmun sjukdom är inte lett i bevis.

Porträtt av Nils. Han har slips, vit skjorta och kavaj på sig.
Nils Landegren, forskare vid institutionen för medicin, Solna. Foto: Hans Ericksson/SSMF

– Det där är en populär och på många sätt attraktiv förklaring. Och tankarna har funnits med länge. Tyvärr har vi inte kommit så långt med att belägga dem. I de allra flesta fall av autoimmunitet är det oförklarat vad som har utlöst sjukdomen, säger Nils Landegren, läkare och forskare vid CMM vid Karolinska Institutet.

Hans forskningsområde handlar om att försöka förstå mekanismer och förbättra diagnostik vid olika autoimmuna sjukdomar. Men egentligen är det få sjukdomar som fullt ut kan beläggas som autoimmuna, berättar han. Det beror bland annat på att det i många fall saknas kunskap om exakt vad kroppen egentligen angriper, exakt vilket protein som är i sikte. Det gäller vid till exempel MS, men vid många andra sjukdomar också. Och även i de fall där det går att se att det pågår autoimmuna angrepp är det svårt att bevisa att de faktiskt orsakar sjukdomen.

– Då får man lägga pussel. Samärftlighet med andra autoimmuna tillstånd, HLA-association och gynnsamt svar på immunmodulerande behandling är sådant som talar för att en sjukdom är autoimmun, men det är i sig inte bevisande, säger Nils Landegren.

Därutöver finns något som är mycket typiskt för autoimmuna sjukdomar –bildandet av autoantikroppar. Det är antikroppar som binder till ett kroppseget protein.

Så – vad gör egentligen en antikropp? Jo, i normala fall, när kroppen angrips av en virusinfektion, då hindrar immunsystemet viruset på två sätt, av B- och T-celler i samarbete. En uppgift för B-cellerna är att bilda antikroppar mot viruset. Antikropparna fastnar på viruset, som då hindras på två sätt; det kan inte längre binda till celler, eftersom antikroppen har satt sig i vägen, och det har fått en signalflagga på sig, så att andra immunceller förstår att det ska angripas. Parallellt bildas det T-celler, som hittar celler där viruset har gömt sig för att döda dem. Detta dubbla försvar, där antikroppar och T-celler har samma mål i sikte, kommer att döda både virus som flyter i blodbanan och celler som har infekterats av virus.

Enligt forskarhypoteser tros motsvarande process ske vid autoimmun sjukdom; immunförsvaret utvecklar antikroppar mot kroppsegna ämnen, så kallade autoantikroppar. Samtidigt angriper T-celler celler där dessa ämnen finns.

Sjukdomsframkallande auto-antikroppar

Det finns sjukdomar där auto-antikropparna i sig är direkt sjukdomsframkallande. En sådan sjukdom är Graves sjukdom. Där binder autoantikropparna till en receptor på ytan av celler i sköldkörteln och får dem att överproducera sköldkörtelhormon. Barn, som föds av mammor som har Graves sjukdom, har symtom på sjukdomen under en period, eftersom de påverkas av de autoantikroppar som förts över från mamman.

Men i många fall riktas autoantikropparna mot proteiner som finns inuti cellerna. Typ 1-diabetes är ett exempel på en sådan sjukdom. I dessa fall saknas belägg för att autoantikropparna skulle vara skadliga i sig. Till exempel får barn, som föds till mammor som har typ 1-diabetes, inte symtom på sjukdomen, trots att de får autoantikroppar relevanta för sjukdomen överförda från mamman. Vid dessa sjukdomar, där autoantikropparna inte går att belägga som skadliga, anses T-cellerna orsaka vävnadsskadan.

Men i samtliga fall, oavsett om auto-antikropparna orsakar sjukdom eller inte, så är de värdefulla och användbara markörer för sjukdom. I dag används en lång rad autoantikroppar rutinmässigt i sjukvården för att ställa diagnoser vid olika autoimmuna sjukdomar.

Vid till exempel typ 1-diabetes finns autoantikroppar mot ett enzym som kallas GAD65, som finns i insulinproducerande celler. Autoantikroppar finns också identifierade för celiaki, sköldkörtelsjukdom och Addisons sjukdom. Vid ledgångsreumatism finns flera relevanta autoantikroppar beskrivna och vid de systemiska sjukdomarna, som till exempel SLE, är över hundra autoantikroppar kända. Detta är bara några exempel. Det finns många fler.

Biologiska läkemedel

Under de senaste två decennierna har en lång rad så kallade biologiska läkemedel nått marknaden. Det är läkemedel med olika måltavlor inom immunförsvaret. De celler som finns där, som olika slags T- och B-celler och makrofager, står i tät och snabb kommunikation med varandra. Grovt förenklat kan man säga att de nya immunologiska läkemedlen på olika sätt bryter denna kommunikation och klipper händelsekedjor inom immunsystemet; när budkavlen inte lämnas vidare från vissa immunceller till andra, då går aktiviteten ned. Inom reumatologin finns till exempel de så kallade TNF-hämmarna, som blockerar ett signalämne som immunförsvaret använder för intern kommunikation.

Ett annat exempel är rituximab, som används för behandling av flera autoimmuna sjukdomar. Detta läkemedel slår ut B-celler, vilket är ett påtagligt ingrepp i de immunologiska kedjorna.

Vid MS och reumatiska sjukdomar går dagens behandling ut på att så snabbt som möjligt bromsa det autoimmuna angreppet. Budskapet från forskare till läkarkår är att vara generös med den nya generationens immunpåverkande läkemedel – självklart alltid efter individuell bedömning av sjukdomsaktiviteten.

Tidig upptäckt av ledgångsreumatism

Anca Catrina, professor i reumatologi vid institutionen för medicin och vid CMM Karolinska Institutet i Solna, forskar om tidig upptäckt av ledgångsreumatism. Målet är att hjälpa riskpersoner att slippa få sjukdomen. Det finns nämligen flera tecken på att någon löper risk att få ledgångsreumatism. Ett är att patienten har ont i lederna. Ett annat är att patienten har utvecklat autoantikroppar som är specifika för ledgångsreumatism. Det finns alltså tecken på sjukdom redan innan det går att hitta inflammation i lederna.

Porträtt av
Anca Catrina. Foto: Wallenbergstiftelsen Foto: Wallenbergstiftelserna

– Vi har i tidigare studier visat att autoantikroppar kan mätas i blodet redan tio till femton år innan sjukdomen bryter ut. Det finns alltså en pågående immunaktivering långt innan sjukdomen bryter ut, säger Anca Catrina.

I Stockholm och på flera platser i landet finns numera en rutin för att fånga upp de här personerna. Den som har ont i lederna och vissa autoantikroppar i blodet ska remitteras från primärvård till reumatolog. Det är inget nytt. Det nya är att reumatologerna inte skickar tillbaka patienterna till primärvården i de fall lederna konstateras fria från inflammation. I stället håller reumatologen kvar patienterna i två till tre år. De som behöver får livsstilsråd kring rökning, motion och kost. De som utvecklar sjukdom får behandling. De som är fortsatt friska skickas tillbaka till primärvården, men först efter några år.

– I dag har vi ungefär 400 personer som vi följer i det här övervakningsprogrammet. Vi har sett att risken att utveckla sjukdomen är högst de första sex månaderna efter påvisade autoantikroppar och smärta i lederna. Därefter sjunker risken, säger Anca Catrina.

Det är alltså gynnsamt för prognosen att tidigt behandla aggressivt vid ledgångsreumatism. Den här rutinen är ett sätt att uppnå det. Men kan man behandla ännu tidigare, och förhindra att sjukdomen alls bryter ut? 

Antagligen är det så, säger Anca Catrina. Vilka patienter som bör få en sådan behandling är dock svårt att tydligt säga i dag. Men genom att studera de här högriskpersonerna går det förhoppningsvis att få ett tydligare svar.

Bild på en hand som håller om en handled vid värk.
Ledvärk. Foto: N/A

Forskarna har tillgång till en mängd inflammationsmarkörer och autoantikroppar från den här populationen och deras kliniska betydelse studeras i möss och i cellodlingar. Dessutom samlar forskarna in en mängd självrapporterad data från patienterna, via enkäter om olika vanor. Sedan följs patienterna över tid, så att det ska bli möjligt att ringa in vad som kännetecknar dem som utvecklar sjukdomen. 

Visionen är att lyckas identifiera dem som har högst risk att utveckla ledgångsreumatism och behandla dem så tidigt att sjukdomen inte bryter ut. 

– Det finns redan nu pågående studier om detta, både hos oss och i andra länder. Vi ger inom ramen för en studie behandling till vissa personer som har hög risk att utveckla ledgångsreumatism. Det är läkemedel mot benskörhet vi ger, läkemedel som minskar nedbrytningen av ben. Förhoppningen är att de ska få fortsätta vara friska, säger Anca Catrina.

Organspecifika sjukdomar

En hel del autoimmunitet beter sig helt annorlunda än vad MS och de reumatiska sjukdomarna gör. Det är så kallade organspecifika sjukdomar, där immunförsvaret gör en avgränsad attack mot en specifik typ av celler, som till exempel insulinproducerande celler. De cellerna är sedan ohjälpligt förlorade. Efter attacken lugnar immunsystemet spontant ned sig. Ofta upptäcks dessa organspecifika sjukdomar sent i förloppet, när det finns så få celler kvar att angripet organ inte längre fungerar. 

Flera sådana här sjukdomar återfinns inom endokrinologin, som har att göra med hormoner. Några exempel är typ 1-diabetes, sköldkörtelsjukdom och Addisons sjukdom. Dagens behandling av dessa sjukdomar går i stort ut på att patienten tar läkemedel som innehåller eller ersätter de hormoner som kroppen inte längre kan producera, det vill säga insulin, sköldkörtelhormon samt kortisol och aldosteron. 

Bild på Sophie Bensing som sitter på kontoret och ler in i kameran.
Sophie Bensing. Foto: Stefan Zimmerman

Individualisera behandlingen

Sophie Bensing, klinisk endokrinolog och docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet, berättar att kunskapen om Addisons sjukdom har gjort stora framsteg på senare tid.

– Tidigare klarade vi med nöd och näppe av att hitta de här personerna och ge standardiserad behandling, men inte så mycket mer. Nu har vi blivit väldigt mycket mer aktiva i att individualisera behandlingen och utbilda patienterna i egenvård. De ska vara insatta i sin sjukdom, veta vad de ska göra för att undvika kortisolsvikt och de ska ha en bra livskvalitet. Vi strävar efter att patienterna inte ska bli begränsade mer än nödvändigt i sina liv, säger hon.

Normalt ska kortisolnivåerna fluktuera kraftigt över dygnet. De är mycket höga på morgonen och mycket låga när vi sover. Att åstadkomma det med tabletter är en utmaning, särskilt som nivåerna normalt stiger innan vi har vaknat. Dessutom ökar kortisolbehovet vid infektioner och kroppsliga trauman, som skador och kirurgi. Den som lever med Addisons sjukdom behöver ta tabletter ofta, kanske två till tre gånger per dag, och höja dosen vid behov, som vid feber. Annars kan förloppet bli dramatiskt. En akut kortisolsvikt kan vara dödlig. I händelse av akut kortisolsvikt måste personen omedelbart få kortison, intramuskulärt eller intravenöst, samt koksalt i dropp.

– Vi har ägnat mycket tid åt att sprida det budskapet, bland patienter och vårdpersonal. Vi har arbetat tillsammans med patientföreningen. Vi har bland annat tagit fram ett varningskort med information, som personer med Addisons sjukdom alltid kan bära med sig, säger Sophie Bensing.

Det har alltså funnits en mängd saker att ägna sig åt för att förbättra livet för personer med Addisons sjukdom. Men parallellt har det byggts upp ett register och en biobank, där blodprover och information från över 1 000 personer ingår. Det är världens största biobank med renodlade Addison-prover. Nästan lika stor är den norska motsvarigheten. Samarbetet mellan forskarna från dessa länder är gott, vilket ger ett nordiskt guldläge för Addison-forskning.

Obesvarade frågor

Och det finns massor av obesvarade frågor kring sjukdomen. Två varianter orsakas av bakomliggande syndrom, kallade APS-1 och APS-2. I den absolut vanligaste gruppen, APS-2, finns en ökad risk för bland annat sköldkörtelsjukdom, typ 1-diabetes och celiaki. Den ovanliga varianten, APS-1, är förenad med ökad risk för till exempel kronisk svampinfektion och underfunktion av bisköldkörtlarna. Men även efter att läkare har rett ut vilken variant av autoimmun Addison en patient har (och därmed vilka risker för annan sjukdom som föreligger), så går det i dag inte att säga vem som kommer utveckla ytterligare autoimmuna manifestationer – eller vem som slipper det. Det är dock känt att ungefär hälften av personer med autoimmun Addison får någon annan autoimmunitet. När dagens patienter går på årskontroll görs därför i dag rutinmässig screening för en rad andra autoimmuna sjukdomar.

Vid Addisons sjukdom förstörs binjurebarken av kroppens immunförsvar.
Vid Addisons sjukdom förstörs binjurebarken av kroppens immunförsvar. Foto: N/A

En pinfärsk upptäckt om Addisons sjukdom är att ett antal patienter har viss funktion kvar i binjurebarken. I en studie där den svenska gruppen deltog, publicerad sommaren 2020, hade ungefär var tredje av nära 200 personer med autoimmun Addison restfunktion, ibland flera decennier efter diagnos. Den patientgruppen är såklart mycket intressant för forskarna. Har faktiskt en bit binjurebark lyckats överleva? Eller har cellerna återskapats? Hur ser de här personerna ut i immunsystemet jämfört med andra, utan restfunktion? Har det autoimmuna angreppet avbrutits? Det går i dag inte att säga, men frågor som dessa är möjliga att nysta i via biobanken.

Sophie Bensing berättar att ett engelskt forskarlag har prövat att ge nyinsjuknade patienter läkemedlet rituximab. Målet är att bromsa det autoimmuna angreppet. En viss bibehållen restfunktion skulle kanske kunna påverka vilken dos av kortison dessa patienter behöver.

– Det vore ett stort framsteg om vi skulle kunna identifiera vilka personer som löper risk för vilka autoimmuna sjukdomar. Då skulle vi kunna vara mer precisa i vår monitorering. Ett större mål vore att kunna gå in med förebyggande behandling, så att ingen ny sjukdom bryter ut. Men det är en lång resa kvar dit, säger Sophie Bensing.

Annika Lund, först publicerad i tidningen Medicinsk Vetenskap nr 4/2020.