Regionalt nätverk för studier av benign HPB-kirurgi

I nätverket ingår framförallt enheter i mellersta Sverige och Stockholmsområdet. De studier som listas nedan utgår från en eller flera kliniker och är i olika faser. Flertalet av de studier som är i uppstartsskedet eller nyligen initierats är beroende av effektiv inklusion och välkomnar flera centra.

Nätverket koordineras av Gabriel Sandblom, institutionen för Klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset.

Medlemmar

Sven Bringman, Södertälje, sven.bringman@ki.se

Anders Thorell, Ersta Sjukhus, anders.thorell@ki.se

Johanna Österberg, Mora lasarett, johanna.osterberg@regiondalarna.se

Fredrik Linder, Gävle  sjukhus, fredrik.linder@regiongavleborg.se

Anna Augustsén, Södersjukhuset, anna.augustsen@ki.se

Ted Leinsköld, Södersjukhuset, ted.leinskold@regionstockholm.se

Thorhallur Agustsson, Södersjukhuset, thorhallur.agustsson@ki.se

Anders Sondén, Södersjukhuset, anders.sonden@ki.se

Björn Törnqvist, Danderyds sjukhus, bjorn.tornqvist@ki.se

Ulf Gustafsson, Danderyds sjukhus, ulf.gustafsson@regionstockholm.se

Jacob Freedman, Danderyds sjukhus, jacob.freedman@ki.se

Rozh Noel, Södertälje sjukhus, rozh.noel@regionstockholm.se

Lars Lundell, Odense universitetssjukhus, lars.lundell@ki.se

Folke Hammarqvist, Karolinska Huddinge, folke.hammarqvist@ki.se

Magnus Nilsson, Karolinska Huddinge, magnus.nilsson@ki.se

My Blohm, Mora lasarett, my.blohm@ki.se

Eyvind Johansson, Karolinska Solna, eyvind.johansson@ki.se

Per Videhult, Västmanlands sjukhus Västerås, per.videhult@regionvastmanland.se

Lars Enochsson, Sunderby sjukhus, lars.enochsson@umu.se

Rebecka Zacharias, Södersjukhuset, rebecka.zacharias@ki.se

Magdalena Plecka Östlund, Danderyds sjukhus, magdalena.plecka-ostlund@ki.se

Camilla Runfors, Ersta Sjukhus, camilla.runfors@ki.se

Bahman Darkahi, Lasarettet Enköping, bahman.darkahi@regionuppsala.se

Gona Jaafar, Karolinska Huddinge, gona.jaafar@ki.se

Staffan Eriksson, Västmanlands sjukhus Västerås, staffan.eriksson@regionvastmanland.se

Arne Eklund, Västmanlands sjukhus Västerås, arne.eklund@regionvastmanland.se

Erik Haraldsson, Skaraborgs sjukhus Skövde, erik.haraldsson@vgregion.se

Agnieszka Popowicz, Karolinska Solna, agnieszka.popowicz@ki.se

Eva-Lena Syrén, Akademiska sjukhuset Uppsala, eva.lena.syren@akademiska.se

Per Johansson, Nyköpings lasarett, per.g.johansson@gmail.com

Stefan Linder, Karolinska Huddinge, stefan.linder@regionstockholm.se

Claes Söderlund, Södersjukhuset, claes.soderlund@tele2.se

Shahin Mohseni, Universitetssjukhuset Örebro, shahin.mohseni@regionorebrolan.se

Greger Olsson, Centrallasarettet Växjö, greger.olsson@kronoberg.se

Omid Sadr-Azodi, St. Görans sjukhus, omid.sadr-azodi@ki.se

John Möller, Karolinska Solna, john.moller@regionstockholm.se

Åsa Edergren, Södersjukhuset, asa.edergren@ki.se

Emma Sverdén, Södersjukhuset, emma.sverden@regionstockholm.se

Gabriel Sandblom, Södersjukhuset, gabriel.sandblom@ki.se

Randomiserad studie elektrisk diatermi versus ultraljudsdissektion vid akut cholecystit

Ultrasonographic dissection in acute cholecystitis - SONOCHOL

I Sverige opereras de flesta patienter med akut cholecystit med laparoskopisk teknik och konvertering vid behov. Vid den laparoskopiska operationen används ofta en diatermikrok som tillåter vävnadsdelning med samtidig minimering av blödning. Dissektionen börjar då rutinmässigt vid gallblåsehalsen med fridissektion av ductus cysticus och arteria cystica för att erhålla en så kallad ”critical view of safety” innan strukturerna delas. Därefter löses gallblåsan från leverbädden. En annan teknik som vunnit i popularitet senaste åren är dissektion med instrument som använder sig av ultraljudsbaserad vävnadskoagulation, en så kallad ultraljudssax.

Vissa center i Sverige, t.ex. Sundsvall, använder ultraljudsdissektion regelmässigt både vid akut och planerad gallkirurgi och ofta genom att lösa gallblåsan från toppen och nedåt, en teknik som kallas ”fundus first”. Vinsten med ultraljudsdissektion vid elektiv kirurgi är påvisad men i teorin kan det vara ännu mer fördelaktigt vid akut kolecystit, då den blodstillande effekten och även vävnadsförslutningen är extra viktig på grund av den uttalade inflammationen.  I en första pilotstudie har visat att ultraljudsdissektorn går att införa i klinisk rutin vid gallstenskirurgi och att inlärningskurvan inte är oöverkomlig.

Inklusion till SONOCHOL pågår för närvarande i Mora, Östersund, Sundsvall, Södertälje och Torsby. Fler centra är välkomna att ansluta sig (se kontaktuppgifter nedan). Förutsättningen är att operatören är förtrogen med ultraljudsdissektorn. Det kan antingen bekräftas genom att man deltagit i pilotstudien (LEFFE) eller bekräftar att man behärskar tekniken genom att dokumentera det på video.

Studieupplägg

Dubbelblind randomiserad studie, med randomisering till kirurgi med diatermi eller ultraljudsdissektion

Studiepopulation

Patienter som genomgår akut laparoskopisk kirurgi för akut cholecystit

Exklusionskriterier

• Oförmåga till att ta till sig informationen som lämnas, t.ex. genom kognitiv nedsättning och språksvårigheter, där tolk inte finns att tillgå
• Graviditet
• Vid inläggningen svår kolecystit med multiorgansvikt, Grad III enligt Tokyo guidelines
• Tidigare öppen kirurgi i övre delen av buken
• Preoperativ dräninläggning
• Tecken till annan samtidig akut eller uttalad kronisk sjukdom i buken (pankreatit, hepatit och levercirros med påverkade leverprover etc.)
• ASA ≥ 4

Primärt utfallsmått

Per- och postoperativa komplikationer, enligt definition i GallRiks

Sekundära utfallsmått

• Postoperativ livskvalitet, smärta och illamående
• Leverprover och inflammatoriska markörer (CRP, leukocyter, procalcitonin och interleukiner).
• Operationstid
• Vårdtid, återinläggningsfrekvens och sjukskrivning
• Behov av blodstillande produkter på leverbädden

Studiestorlek

150+150=300 patienter

Studieprotokoll

SONOCHOL-studien

Registrering

www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT03014817

Kontaktpersoner

My Blohm, Mora lasarett, my.blohm@regiondalarna.se

Johanna Österberg, Mora lasarett, johanna.osterberg@regiondalarna.se

Lars Enochsson, Sunderby sjukhus, lars.enochsson@umu.se

Gabriel Sandblom, Södersjukhuset, gabriel.sandblom@ki.se

Rutinmässig versus selektiv peroperativ cholangiografi vid gallstenskirurgi 

ChOlanGiography performed selectively versus routinely during cholecystectomy: A NAtional register-based randomized Controlled trial (the COGNAC trial)

Det anses okontroversiellt att utföra peroperativ cholangiografi (IOC) ivid gallstenskirurgi på patienter som haft symptom eller avvikande blodprover talande för choledochussten (CBDS), eftersom man antar att det finns risk att dessa kan komma att orsaka komplikationer och därför bör avlägsnas. Dessutom är de flesta överens om värdet av IOC i de fall där gallvägsanatomin inte kan anses fullständigt klarlagd under operationen.  Det föreligger dock helt skilda uppfattningar om hur man skall hantera patienter där misstanke om CBDS inte föreligger. Det kan därför å ena sidan hävdas att man med röntgen riskerar att påvisa stenar som aldrig skulle medfört besvär och i så fall vidtar onödiga och riskfyllda åtgärder för att ta bort dessa. Om man å andra sidan avstår från IOC på patienter utan symptom på CBDS finns risken att man missar stenar som i framtiden kommer att orsaka allvarliga komplikationer.

I Sverige rekommenderas att man utför IOC rutinmässigt, I större delen av världen är det dock rutin att bara utföra IOC då man uppfattar riskerna med ”onödiga” interventioner av CBDS som större än de som kan orsakas av missade stenar.  Den viktigaste orsaken till att det saknas evidensbaserade rekommendationer angående grundläggande rutiner vid ett av de vanligaste allmänkirurgiska ingreppen är att det varit svårt att utföra studier på en tillräckligt stor patientgrupp. Inom Svensk kirurgi har vi dock unika förutsättningar att göra en sådan studie eftersom vi har ett mycket väl fungerade register (GallRiks) där data på > 90 % av alla patienter som genomgår galloperation eller ERCP i Sverige registreras.

Vi planerar att utföra en nationell registerbaserad randomiserad multicenterstudie där patienter som genomgår gallstenskirurgi randomiseras till rutinmässig IOC alternativt att röntgen av gallvägarna endast utförs om osäkerhet kring gallvägsanatomin föreligger.  Vår hypotes, baserad på data från GallRiks, är att vi genom att utföra rutinmässig IOC kan minska komplikationer associerade till CBDS från 3,5% till 1,7%. För att påvisa en sådan skillnad mellan grupperna med tillfredsställande statistisk säkerhet beräknas 2 800 patienter behöva ingå i studien totalt, dvs. 1400 patienter i vardera gruppen. Vi håller för närvarande på att söka finansiering för studien, vilket är e förutsättning för att den ska kunna startas upp.

Studieupplägg

Registerbaserad öppen randomiserad studie rutinmässig versus selektiv IOC vid gallstenskirurgi

Studiepopulation

Patienter som genomgår cholecystektomi

Exklusionskriterier

Ingrepp där det primära syftet är att åtgärda CBDS

Primärt utfallsmått

Textbook outcome (vårdtid < 3 dagar, inga oplanerade sjukvårdskontakter inom 30 dagar postoperativt och inga reinterventioner postoperativt)

Sekundära utfallsmått

• Operationstid
• Mortalitet
• Total postoperativ vårdtid
• Kostnadseffektivitet
• Hälsorelaterad livskvalitet skattad med SF-36

Studiestorlek

3000 + 3000 = 6000 patienter 

Preliminärt studieprotokoll

COGNAC

Kontaktpersoner

Magnus Nilsson, Karolinska Huddinge, magnus.nilsson@ki.se

Anders Thorell, Ersta Sjukhus. anders.thorell@ki.se

Rozh Noel, Södertälje sjukhus, rozh.noel@regionstockholm.se

Björn Törnqvist, Danderyds sjukhus, bjorn.tornqvist@ki.se

Gabriel Sandblom, Södersjukhuset. gabriel.sandblom@ki.se

Ej täckt vs Semitäckt vs Heltäckt Metallstent: Randomiserad multicenterstudie

3 typer av metallstent vid palliativ behandling av distal malign gallvägsobstruktion (TRIPLE SEMS STUDY)

Vid endoskopisk avlastning av maligna hinder i gallvägarna används plaststent (endoproteser) eller stent gjorda i självexpanderande metall (SEMS). Flera randomiserade studier och metaanalyser visar tydligt att SEMS håller sig öppetstående längre och även är mer kostnadseffektiva än plaststentarna vid behandling av distal malign gallvägsstenos. I början saknade SEMS täckning (uncovered, UC-SEMS) men då man ville förhindra tumörinväxt genom stentets metallnätskonstruktion har det utvecklats SEMS med en plastliknande film (täckta SEMS). Täckningen kan omfatta hela längden av stentet, heltäckt SEMS (fully covered, FC-SEMS) eller att ändarna 0,5-1 cm lämnas utan plastfilm, semitäckt SEMS (semicovered, SC-SEMS).

Heltäckta SEMS har introducerats under senare år men har inte jämförts med andra SEMS-typer i någon RCT. Ej täckta SEMS sitter lättare fast på plats men det kan bli en tumörinväxt in i stentet som gör funktionen sämre eller att det uppkommer ett totalt hinder. Täckningen av SEMS är tänkt att motverka tumörinväxt men kan medföra en risk för stentdislokation eftersom dessa inte fastnar lika bra som de otäckta. De semitäckta har en ände i gallgången utan plastfilm som gör att risken för dislokation av stentet kan minska men genom att de i likhet med ej täckta SEMS sitter fast så är ett stentbyte ofta omöjligt. I dessa fall kan nya stent placeras inne i det första som blivit ockluderat. Däremot kan heltäckta SEMS vid dysfunktion bytas ut då de inte fastnar vilket kan vara en fördel. Stentdysfunktion kan förutom tumörinväxt och dislokation orsakas av tumöröverväxt av stentets proximala ände i gallgången, ibland även i papillnivå och av epitelhyperplasi på insidan av stentet. Andra typer av pålagringar på insidan av stent kan också orsaka flödeshinder.

Studien är utformad som en RCT där ej täckt, semitäckt och heltäckt SEMS jämförs. Syftet med studien är att analysera risken för stentdysfunktion för respektive stenttyp. Registrering kommer att göras av frekvensen stentdysfunktion, tiden till dess att stentdysfunktion uppstår och mekanismerna bakom att stenten inte fungerar. Även patienternas överlevnadstid och komplikationer till stentbehandling kommer att analyseras.

Inklusion till studien pågår. Hittills har Uppsala, Huddinge, Linköping, Lund, Malmö, Göteborg, Umeå, Södersjukhuset, Danderyd, St. Göran och Västerås anslutit sig.

Studieupplägg

Öppen randomiserad studie med jämförelse mellan ej täckt, semitäckt och heltäckt SEMS för endoskopisk avlastning av malignt gallgångshinder.

Studiepopulation

Patienter som genomgår ERCP i syfte att avlasta gallgången med SEMS på grund av malignt hinder.

Exklusionskriterier

• Ålder < 20 år
• Stenos belägen <2 cm från konfluensen mellan höger och vänster levergång
• S-Bilirubin <50 μmol/L
• Radikal kirurgi eller downstaging under övervägande
• Fullständig bilddiagnostisk utredning ännu ej utförd.
• Tidigare avlastad med gallvägsstent (< 4 veckor tidigare).
• Blödningsbenägenhet (PK-INR >1,5).
• Patienten har tidigare varit inkluderad i samma studie

Primärt utfallsmått

Tid till stentdysfunktion

Sekundära utfallsmått

• Procedurrelaterade komplikationer
• Total överlevnad

Studiestorlek

150+150+150=450 patienter

Studieprotokoll

Triple-SEMS

Kontaktpersoner

Stefan Linder, Karolinska Huddinge, stefan.linder@regionstockholm.se

Claes Söderlund, Södersjukhuset, claes.soderlund@tele2.se

Randomiserad studie avseende Post-ERCP pancreatit

Olika metoder att förebygga PEP finns beskrivna i litteraturen, där profylax med vissa typer av NSAID i rektal beredningsform, givet i anslutning till ERCP visats skydda mot, och i vissa fall halvera incidensen PEP i randomiserade studier. Dock finns även studier där NSAID rektalt ej visat någon skyddande effekt mot PEP. Det finns därmed ett behov av fler randomiserade studier för att klarlägga om NSAID innebär en minskad risk för PEP. I vårt land ger vissa enheter rutinmässigt NSAID till patienterna i samband med ERCP medan andra sjukhus ej ger läkemedlet på denna indikation.

Studien designas som en prospektiv randomiserad multicenterstudie och bygger på data i det nationella kvalitetsregistret GallRiks 2018-06-01-2020-06-01. Den syftar till att utvärdera om profylax med Diklofenak i dosen 100 mg, rektalt givet i omedelbar anslutning inför ERCP, skyddar mot PEP. Genom att inkludera en obehandlad kontrollgrupp hoppas vi bättre kunna klargöra hur stor nyttan är av att ge läkemedlet kontra riskerna för att förebygga PEP.

Studien har godkänts av Läkemedelsverket och kommer att startas upp så snart vi ordnat finansiering och skapat randomiseringsmodulen. Målet är att genomföra studien som en registerbaserad randomiserad studie inom ramen för GallRiks.

Studieupplägg

Öppen randomiserad studie med jämförelse mellan profylax med Diklofenak 100 mg rektalt och ingen profylax vid ERCP.

Studiepopulation

Patienter som genomgår ERCP

Exklusionskriterier

• Rendez-vous ERCP över ledare
• Överkänslighet mot NSAID
• Patienter som tar NSAID dagligen
• Grav hjärtsvikt (ASA>4)
• Njursvikt (GFR <30 ml/min)
• Grav koagulationsrubbning
• Tidigare/pågående ulcusblödning.
• Avsaknad av analkanal efter tidigare kirurgi
• Gravida eller ammande kvinnor
• Oförmåga att förmedla sig på svenska

Primärt utfallsmått

Post-ERCP pancreatit

Sekundära utfallsmått

• NSAID-relaterade komplikationer

Studiestorlek

500+500=1000 patienter

Studieprotokoll 

NSAID ERCP

Kontaktpersoner

Eva-Lena Syrén, Akademiska sjukhuset Uppsala, eva.lena.syren@akademiska.se

Staffan Eriksson, Västmanlands sjukhus Västerås, staffan.eriksson@regionvastmanland.se

Randomiserad studie Perkutan aspiration vs inläggning av cholecystostomidrän vid akut cholecystit

I de fall en akut cholecystit behandlas konservativt finns andra metoder än kirurgi för att påskynda läkningen. För att åstadkomma tryckavlastning, och därmed bryta den ovan beskrivna onda cirkeln, kan ett gallblåsedränage (cholecystostomi) läggas in ultraljudslett. Ett sådant drän får i vanliga fall ligga kvar mellan 10 och 14 dagar. Detta har visat sig vara ett säkert alternativ vid behandling av svårare gallblåseinflammation hos patienter med förhöjd risk för operation och anestesi. Problemet med ett motsvarande gallblåsedränage är att det ofta leder till en förlängd sjukhusvistelse och till ökade vårdinsatser. För att undvika dessa olägenheter men ändå påskynda läkningen behövs har andra behandlingsmetoder prövats. Det finns studier som visat att det går att med ultraljuds ledd teknikpunktera och aspirera innehållet i gallblåsan utan att lägga in ett temporärt dränage. Punktionen med aspiration ger den eftersträvade omedelbara trycksänkningen som följs av en snabb regress av cholecystiten, men ibland kan punktionen behöva upprepas för att nå tillräckligt resultat. Sannolikt leder denna momentana tryckminskning också till att den sten som suttit intryckt i gallblåsehalsen blir mer mobil och ändrar sitt blockerande läge i gallblåsehalsen, vilket öppnar upp passagen till ductus cysticus.

I en första pilotstudie har vi visat att perkutan gallaspiration förefaller vara en säker metod och inte verkar vara kopplad till någon stor risk för blödningar eller galläckage. För att ytterligare öka det vetenskapliga bevisvärdet för att gallaspiration leder till ett snabbare tillfrisknande än den etablerade tekniken med inläggning av gallblåsedrän planerar vi en dubbelblind randomiserad fas 2 studie med behov av smärtstillning inom 24 timmar efter åtgärden som primär utfalls variabel.

Studieupplägg

Dubbelblind randomiserad studie med jämförelse mellan perkutan aspiration av gallblåsan och inläggning av cholecystostomidrän

Studiepopulation

Patienter med akut cholecystit som inte är lämpliga för kirurgisk behandling och som sviktat på konservativ behandling, dvs något av nedanstående:

• Lokal peritonit
• Stigande CRP, feber eller progress av symptomen efter ett dygns antibiotikabehandling

Exklusionskriterier

• Emfysematös cholecystit
• Gallblåseperforation
• Misstänkt malignitet
• Levercirrhos
• Portal hypertension
• Ascites
• Gallstenspankreatit
• Misstanke om choledokuskonkrement

Primärt utfallsmått

Smärtstillning med morfin inom 24 timmar efter den primära åtgärden

Sekundära utfallsmått

• Smärta skattad på en VAS-skala
• Illamående skattad på en femgradig skala
• Re-interventioner
• Feber
• CRP
• LPK
• Vårdtid
• Komplikationer

Studiestorlek

20+20=40 patienter

Studieprotokoll

 RCT gallaspiration

Kontaktpersoner

Agnieszka Popowicz, Karolinska Solna, agnieszka.popowicz@regionstockholm.se

Gabriel Sandblom, Södersjukhuset, gabriel.sandblom@ki.se