Martin Moche

Ansvarig för makromolekylär kristallografi på Protein Science Facility,
Karolinska Institutet

Ketoacyl syntaser katalyserar formeringen av kol-kol bindningar i
fettsyrebiosyntesen och inhiberas av ett naturligt antibiotikum med namnet
cerulenin. Jag fann att cerulenin binder kovalent och irreversibelt i sin
öppna form till cysteine i enzymets aktiva yta (1) och genom att jämföra
E.coli/Synechosystis ketoacyl syntase strukturer med relaterade
thiolase/polyketide syntase strukturer (2) förstår vi nu hur geometrin i
det aktiva sitet varierar och leder till små men viktiga skillnader i
reaktionsmekanism och susbstratspecificitet mellan dessa enzymfamiljer.
I växter finns vattenlösliga desaturaser som katalyserar den första
omättade cis-dubbelbindningen i helt mättade fettsyror d.v.s. ett första
steg mot de essentiella omättade fettsyror som vi behöver. Under
fettsyrebiosyntesen bärs den växande kolkedjan av acyl-carrier-protein
(acyl-ACP) då längre mättade fettsyror inte är vattenlösliga och efter
ett antal syntesrundor i kloroplasten blir själva fettsyran 18 kolatomer
lång och helt mättad. De flesta desaturaser är membranbundna men vissa
växter har vattenlösliga desaturaser som binder in acyl-ACP och placerar
fettsyran inuti en bumerang formad kavitet, som har ett di-järn center
centralt placerat i kavitetens böj, där enkelbindningen blir till en
dubbelbindning under katalysen. När enzymet ”vilar” har de två
järn-jonerna en syre-brygga mellan sig bestående av en enda syreatom, men
när fettsyran (acyl-ACP) binder startar katalysen med att
elektronbärarproteinet ferrodoxin reducerar syre-bryggan till vatten och de
reducerade järn jonerna, som ändrat oxidationstal från +III till +II,
aktiverar molekylärt syre, som i sin tur extraherar två väteatomer från
den av kaviteten bundna och krökta mättade fettsyrans kolatom 9 och 10,
räknat från fettsyrans karboxylgrupp. Den ena syreatomen från molekylärt
syre blir till vatten och den andra blir till en ny syrebrygga mellan
järn-jonerna i di-järn centrat. Jag bestämde 3D strukturen av desaturase i
komplex med småmolekyler som liknar syre (3) och i komplex med acyl-ACP
(4). Som ett resultat min avhandling och senare arbeten vet vi nu hur
desaturase säkerställer att cis-dubbelbindningen hamnar mellan kolatomerna
i position 9 och 10 (4), vilka aminosyror som är viktiga för den produktiva
desaturase vs improduktiva oxidase reaktionen (5) samt att endast den ena
subenheten i desaturase dimeren är aktiv under katalysen (6).

1. Structure of the complex between the antibiotic cerulenin and its target, beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase. Moche M, Schneider G. Edwards P, Dehesh K. and Lindqvist Y. J Biol Chem 1999 Mar5, 274(10):6031-4.

2. The crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase II from Synechocystis sp. at 1.54 A resolution and its relationship to other condensing enzymes. Moche M, Dehesh K, Edwards P, and Lindqvist Y. J Mol Biol 2001 Jan 19, 305(3):491-503.

3. Azide and acetate complexes plus two iron-depleted crystal structures of the di-iron enzyme delta9 stearoyl-acyl carrier protein desaturase. Implications for oxygen activation and catalytic intermediates. Moche M, Shanklin J, Ghoshal A, Lindqvist Y. J Biol Chem. 2003 Jul4

4. Remote control of regioselectivity in acyl-acyl carrier protein-desaturases. Guy JE, Whittle E, Moche M, Lengqvist J, Lindqvist Y, Shanklin J. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4, 108(40):16594-9.

5. A single mutation in the castor Delta9-18:0-desaturase changes reaction partitioning from desaturation to oxidase chemistry. Guy JE, Abreu IA, Moche M, Lindqvist Y, Whittle E, Shanklin J. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14, 103(46):17220-4.

6. Half-of-the-Sites Reactivity of the Castor Δ9-18:0-Acyl Carrier Protein Desaturase. Liu Q, Chai J, Moche M, Guy J, Lindqvist Y, Shanklin J. Plant Physiol. 2015 Sep, 169(1):432-41

Jag undervisar första- och andraårsstudenter i medicin och biomedicin om grundläggande begrepp och koncept inom protein-, lipid- och kolhydratstruktur och funktion, vitaminer och kofaktorer, samt energimetabolism, glykolys, TCA-cykeln och oxidativ fosforylering. Hur Diabetes påverkar insulin och glukagonreglering inom glukoneogenes, glykogenolys och glykogensyntes ingår också. Jag undervisar dessutom i organisk kemi, framförallt om kemisk binding.