Eric Herlenius

Hjärnstammen är vital för autonom kontroll och basala livsuppehållande funktioner. Omogen andningskontroll finns hos samtliga för tidigt födda barn och störningar i hjärnstammens reglering påverkar alla och är av central betydelse i andningsuppehåll, syrebrist orsakad hjärnskada samt plötslig spädbarnsdöd. Att hjärnstammen, den vitalaste delen av hjärnan, och dess funktioner utvecklas under fosterlivet och förbereder människan för omställningen samt livet utanför livmodern är livsavgörande. Störningar i denna utveckling leder till död eller risk för livslånga handikapp. Med hjälp av experimentella cell-, organ- & djurmodeller studerar vi basal utveckling av hjärnstammens funktioner & dysfunktion. Vi har bla utvecklat en unik organotypisk hjärnstams kultur som andas ex vivo - 'i en skål'. Denna används för att med transgena djur, optogenetisk teknik och enskilda funktionella cellers genuttryck, studera dels hjärnstammens utveckling ifrån fosterlivet dels bestämma hur enstaka nervcells grupper/nätverk påverkar andningen. Barn och ungdomar med andningspåverkan pga omogenhet, infektion eller medfödd autonom dysfunktion studeras i ett flertal patientnära retro- samt prospektiva studier beskrivna nedan Andningsdysfunktion hos spädbarn beror i flertalet fall på en systemisk inflammation och vi har visat att inflammatoriska prostaglandiner har en central verkan på andningscentra i CNS. För barn med störd andningsreglering saknas idag specifik terapi. Vi har visat att infektion och syrebrist påverkar prostaglandinfrisättning vid hjärnstammens andningscentrum vilket hämmar andningen & överlevnaden vid syrebrist (Hofstetter PNAS 2007- Nature Medicine Research Highlight). Vi kartlägger nu hur andningsdysfunktion och apnéer i tidig barndom påverkar den framtida hälsan samt går det att använda analys av prostaglandin-nivåer & hög frekvent maskininlärnings analys av vital parametrar för att upptäcka och sedan behandla inflammations relaterade livshotande andningsstörningar? En patientgrupp med påverkad autonom andningskontroll är barn födda efter vecka 35 där plötslig oväntad kollaps kan ske under den första veckan efter födelsen. Detta hos barn som betraktats som friska (Sudden Unexpected Postnatal Collapse-SUPC). PGE2 hämmar andning, är kraftigt stegrat efter födelsen & vid inflammation. Våra data stödjer hypotesen att högt PGE2 hos nyfödda är en riskfaktor för SUPC. MÅL: 1. Att etablera gliacellers 'nervcellernas stödjeceller' och prostaglandins roll i skapandet av andningsrörelser samt andningssvar på förändringar av koldioxid. 2. Att granska hur hjärnstammens basala andnings rytmgenerator utvecklas, hur neurala nätverk påverkas och reagerar på inflammation samt förändringar i syre/ koldioxidhalt. 3. Att på subcellulär nivå i detalj kartlägga grundläggande byggstenar för Andningsgenerering och hur de påverkas av inflammation. 4. Att med kontinuerlig realtids maskininlärnngs (AI) assisterad dynamisk analys av vitalparametrar, som puls och andning kartlägga och förutsäga inflammations medierad påverkan av autonom reglering och kardiorespiratoriska funktioner hos barn. Små ändringar i puls och andningsmönster är ofta de första tecknen på livshotande organ och patientsvikt. Projekten omfattar molekylära, djur samt humana studier och till forskningsgruppen har aktivt rekryterats seniora samt juniora forskare & pediatriker med expertis inom molekylärbiologi, fysiologi, imaging, immunologi, bioinformatik, maskininlärning samt barnmedicin. Ett team med multidisciplinär kunskap för translatorisk forskning med det gemensamma målet att öka kunnandet kring samt förbättra vården av andningssvikt hos barn och vuxna ARBETSPLAN: A) Hjärnstamspreparat ifrån mus används för att undersöka hur den basala rytmgeneratorn för andning utvecklas & påverkas av omgivningsförändringar, syre och koldioxid, samt droger. Speciellt fokus på hur gliaceller & inflammation påverkar andningen och dess kontroll. 1) Hos möss där hjärnans stödje celler ”glia” är inmärkta & selektivt kan identifieras samt aktiveras undersöker vi hur dessa gliaceller kontrollerar andningen & påverkas av inflammation prostaglandiner. 2) Med hjälp av oss vidareutvecklade singelcell tekniker (Smartseq3Xpress) kartlägger vi, hos gangare, på subcellulär nivå de neurala celler i hjärnstammen som genom dynamiska neurala nätverk skapar inspiration och livsviktig dynamisk andning samt kardiovaskulär reglering. Delprojekt belyser vad som ändras på cellulär- och nätverks-nivå och in vivo vid och efter födelsen samt hur de rytmiska nätverken påverkas av inflammation. B) Barn vårdade på neonatal samt barnmedicinska avdelningar bidrar till utveckling av bio- samt fysiomarkörer för inflammation och andningssvikt i ett flertal patientnära studier

1) Retrospektivt kartläggs förekomsten av samt riskfaktorer för oväntad kardiorespiratorisk svikt/kollaps (SUPC) hos nyfödda. 2) Prospektivt undersöks möjliga mekanismer bakom SUPC och SIDS där bla biomarkörer för inflammation och autonom påverkan analyseras. 3) Med djup maskininlärning och analys av vitaldata hos individuella patienter mha av bla KTH och RISE (research Inst of Sweden), möjliggör vi tidig upptäckt av de ofta initialt subtila förändringar i vitalparmetrar hos patienter som är på väg att svikta och härmed kunna påbörja understödjande behandling tidigare. BETYDELSE: a) Genom förståelse av de cellulära mekanismerna hur inflammation påverkar andningen och dess kontroll skapas möjlighet till specifik screening samt behandling utav andningsstörningar. b) Nya riktlinjer för övervakning & information till personal samt nyblivna föräldrar för att minska förekomsten av oväntade potentiellt livshotande kollapser av till synes friska nyfödda barn. c) Fysio-markörer som underlag för att snabbt upptäcka begynnande livshotande svikt hos patienter. Detta bör kunna leda till en individanpassad vård, tidig diagnostik och förbättrad behandling av svårt sjuka patienter samt rädda hundratals liv per år, enbart i Sverige.

Immature cardiorespiratory control in infants may result in apneas, sudden unexpected postnatal collapse (SUPC), secondary hypoxic brain damage and SIDS. We have shown that prostaglandins are central pathogenic factors in respiratory disorders and the hypoxic response. This has led us to focus on the role of inflammation and brainstem modulation in both clinical and mechanistic studies. These are used to define mechanisms for factors disturbing the physiological and neural pathways that control breathing. main goals are:1) Develop better clinical guidelines and best practices for respiratory failures in newborns e.g. Sudden Unexpected Postnatal Collapse (SUPC).2) To clinically characterize how dysregulation of respiratory control induces life-threatening apneas and if subtle alterations in cardiorespiratory parameters may act as early warning scores for infection, inflammation and a need for increased intervention. Patients recruited at the Pediatric wards and with the help of KTH expertise we use Deep Machine Learning based analysis to develop rapid semiautomatic Novel Early Warning Systems3) To define the pathophysiological mechanism of apneas and involvement of inflammation in the development and activity of brainstem respiration-related neural circuits. In vivo and novel in vitro experimental mouse models and single cell transcriptomics techniques are used.The overall aim is to develop diagnostics and therapeutic approaches against life threatening apneas and collapse.

The primary aim of this research is to determine whether supplementation with probiotics during the first weeks of life reduces the risk of necrotizing enterocolitis (NEC) and neonatal mortality and is safe to use among extremely preterm (EPT) infants born before gestational week 28.P: The study population include EPT infants (n= 1620) born at six tertiary neonatal units in Sweden and four units in Denmark.I: This is a double-blinded multicenter randomized controlled trial where infants in the intervention group will as soon as they tolerate 3 mL breastmilk per feed receive a probiotic combination of Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis, and Streptococcus thermophilus diluted in 3 mL breastmilk and given daily until gestational week 34.C: The control group will receive 3 mL breastmilk without probiotic supplementation (blinded) daily.O: Primary outcome variables is a composite endpoint of incidence of NEC and mortality. Secondary outcomes include incidence of sepsis, duration of hospital stay, use of antibiotics, feeding tolerance, growth, and body composition after hospital discharge.Patient benefit: To provide evidence on the usage of probiotics among EPT infants that are not currently covered by clinical recommendations. As EPT infants have the highest risk for NEC and mortality our results have the potential to change current recommendations and improve patient outcomes, decrease mortality, shorten hospitalization, and decrease overall health-care costs.