Transkribering av #155: Varför får vi olika effekt av läkemedel?

ANDREAS

Magnus Ingelman Sundberg är civilingenjör i kemi och medicine kandidat vid Karolinska Institutet. Han är professor i molekylär toxikologi och chef för sektionen för farmakogenetik vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet. Han är sedan 2004 expert inom farmakogenomik vid Europeiska läkemedelsverket.

CECILIA

Farmakogenomik och farmakogenetik handlar om hur genetiska faktorer orsakar skillnader i läkemedelseffekter mellan olika individer och hur de påverkar risken för biverkningar. Det här är just vad Magnus Ingelman Sundberg har intresserat sig för.

ANDREAS

Hans forskargrupp har bland annat skapat små minimodeller av levern, så kallade leversfäroider, som har samma egenskaper som den mänskliga levern. De här sfäroiderna används för att förutse och förstå mekanismerna bakom läkemedels giftighet och för att studera uppkomsten och behandlingen av olika leversjukdomar, bland annat fettlever, hepatit och levercirros. Det sistnämnda är väl det som i dagligt tal brukar kallas skrumplever?

CECILIA

Ja, precis.

ANDREAS

Och din första fråga till Magnus Ingelman Sundberg var, kan du kortfattat beskriva huvudprinciperna för hur läkemedel fungerar?

MAGNUS

Ja kortfattat kan vi säga att läkemedlen går in i kroppens celler och träffar någonting som styr om funktionen av just det proteinet eller receptorn den binder till. Dock så vet vi inte mer än kanske i 30% av alla läkemedel vi tar i oss hur de verkar. Och i 20% har vi ett hum om hur de verkar. Men 50% av läkemedlen vet vi inte alls hur de verkar.

CECILIA

Oj, så många. Men du känner dig trygg med det?

MAGNUS

Ja, om patienterna får effekter av ett läkemedel och inte får biverkning av det läkemedlet så är det ju bara bra. Man behöver då inte veta exakt hur det fungerar. Paracetamol är ett vanligt exempel, Alvedon, som vi faktiskt inte förstår hur det agerar. Men det verkar bra, vi slipper huvudvärken, vi får febernedsättning och så vidare. Forskningen leder ju fram till att så småningom vet vi givetvis mer och mer. Och de läkemedel vi vet vad de interagerar med handlar om enzymer som de blockerar eller aktiverar.

CECILIA

Enzymer, vad är enzymer?

MAGNUS

Enzymer är molekyler i cellerna som omvandlar komponenter till produkter som modifieras, framförallt lågmolekylära föreningar. Och det är kärnmaskineriet, i metabolismen, i tillverkning av socker eller protein. Allting görs med enzymer.

CECILIA

Så om man hämmar eller stoppar ett enzym, då kommer man inte få någon effekt av det här som egentligen skulle ha bildats?

MAGNUS

Precis. Sen kan man ju då med läkemedel hämma transport av molekyler över membraner eller inuti cellerna eller upp i hjärnan eller hur man vill göra.

CECILIA

Då kommer de liksom inte åt de ställen där de egentligen skulle verka?

MAGNUS

De kommer inte dit, nej. Och man kan modifiera DNA som ett mål för verkan, till exempel anticancerläkemedel kan förstöra DNAt i tumörcellerna så att tumören dör. Sen kan man reglera fettinnehåll, fettmetabolism. Och man kan också, vilket är väldigt, väldigt populärt just nu i läkemedelsbranschen, att göra vad vi kallar för tystande RNA-molekyler. De tystar genprodukter. Så man kan stänga av vissa gener i kroppen väldigt specifikt. Man kan också dirigera de här RNA-molekylerna till att gå in i vissa organ eller vissa celler och stänga av en gen just där.

CECILIA

Kan du ge något exempel?

MAGNUS

Ja, till exempel kan man göra ett RNA som hämmar ett enzym som i sin tur gör när det hämmar så att man får mycket lägre lipoproteiner som är farliga i omsättningen. Och de lipoproteinerna, om man tar en RNA-molekyl i januari så har man effekt till augusti.

CECILIA

Oj, bra!

MAGNUS

Behöver bara ta det en gång då. Så där jobbar man ju på en helt ny dimension, ska jag säga, läkemedelsutveckling, där man också gör de här RNA-molekylerna som hämmar gener permeabla genom blod -hjärnbarriären som kan komma till exempel och hämma de produkter som bildas vid Alzheimers sjukdom. Så att vi kan se på ett helt nytt panorama med RNA-medierad farmakologisk behandling.

CECILIA

Wow, det låter ganska avancerat ju.

MAGNUS

Ja, det är avancerat men vi vet vad vi gör.

CECILIA

Vad bra! 

Läkemedel har ju ibland väldigt olika effekt i olika individer. Vad kan det finnas för orsaker till det här?

MAGNUS

Det finns omgivningsfaktorer, det finns dietära faktorer det finns patologiska faktorer och det finns genetiska faktorer. Så vi skiljer oss åt i genetiken, alltså genuppsättning, hur generna funkar. Och det bidrar till att vi får olika känslighet för läkemedel. Vi får olika grad av nedbrytning av läkemedlen och olika typer av interaktioner av läkemedlen via receptorerna som varierar lite grann mellan oss. Förutom det så är ju patologin ganska viktig. Om vi har sjuk lever eller sjuka njurar så kommer läkemedlen att inte åka ut i urinen som de ska eller omvandlas till andra produkter än vad vi vill eller inte omvandlas alls och komma i för höga nivåer.

CECILIA

Just det, så då riskerar man att få överdos till exempel?

MAGNUS

Ja. Och en annan faktor är vad vi kallar för läkemedelsinteraktioner, det vill säga att personen äter mer än ett läkemedel på en gång. Och de två olika läkemedlen interagerar kanske på en enzymyta eller receptoryta och stör varandras verkan.

CECILIA

Just det, det är ju ganska vanligt att man har mer än ett läkemedel.

MAGNUS

Det är mycket vanligt. Om vi tittar på de som är över 70 så är väl medeltalet skulle jag säga att det står 10-12 olika läkemedel i toalettskåpet. Väldigt mycket läkemedel att hålla reda på och det är ju lite problematiskt när man blir äldre och kanske inte kommer ihåg vad man har tagit. Så då kan man få mycket biverkningar.

CECILIA

Det är inte heller så lätt att studera varenda möjlig kombination antar jag. Hur tänker man där?

MAGNUS

Jo, man tänker så att när man registrerar ett läkemedel så måste man veta vad det interagerar med. Och det är en ganska lång process att dokumentera hur de här läkemedlen har interagerat med ett annat läkemedel som man utvecklar. Och den informationen står då på bipacksedeln på läkemedlet i sig och den står i FASS och läkaren måste hålla reda på vad kan jag ge patienten utan att den interagerar med någonting annat som han eller hon äter.

CECILIA

Så där kanske problemet är att patienten inte riktigt vet, eller vad är det som händer?

MAGNUS

Ja, det är väl mycket så att man inte riktigt följer de råd man får av läkaren. Man tar för mycket eller för lite. Och man inte tänker på att det interagerar och tar ett nytt läkemedel som man behöver och inte har diskuterat med läkaren innan man tar det och då kan det bli sådana här biverkningar. Och det är klart att vi har ju också en hel del placeboeffekter som avgör hur personer svarar på ett läkemedel. Vi har i antidepressiva SSRI-preparat som är väldigt vanliga en oerhört stor del av dess effekt som är ren placeboeffekt. Det vill säga att personen tror att det här är bra och då blir man bra ifrån sin depression eller dysterhet. Och det varierar ju också mellan individer hur pass känslig för placeboeffekten man är och hur man fungerar. Sen har vi de genetiska faktorerna som avgör personernas olika respons på olika läkemedel. Och överlag kan vi säga att de kanske styr 10-20% av den variabiliteten vi ser. Men i vissa läkemedel, i vissa behandlingar så är den genetiska delen väldigt viktig. I många fall är den helt oviktig. Så då gäller det när man ska behandla patienter med läkemedel som svarar lite olika genetiskt att man dokumenterar vad det är för gen- läkemedelspar, så att säga, man har att göra med och tar hänsyn till om patienten har muterade gener som kommer att påverka läkemedelsförloppet.

CECILIA

Okej, så när det gäller vissa läkemedel så tar man reda på patientens genuppsättning innan för att bedöma vilken dos man ska ge?

MAGNUS

Ja precis, och vilken typ av läkemedel också. Man kan ju välja olika preparat för samma sjukdom.

CECILIA

Kan du ge exempel på vilka läkemedel det kan vara?

MAGNUS

Det finns läkemedel där den genetiska variationen har väldigt stor betydelse för hur de verkar och på resultatet av läkemedelsbehandlingen. Och läkemedel inom cancerbehandling är speciellt känsliga för variationer i genomet både hos tumören och hos individen. Man kan genom att detektera, identifiera de mutationer som finns i tumören och samtidigt hos patienten styra den bästa anticancerbehandlingen på genetisk grund. Det kallas då för precisionsmedicin. I övrigt så är det då blodförtunnande medel, varan, som är väldigt känslig för rätt dos. Omsättningen och bildningen av varan påverkas mycket av genetisk variation. Vi har kardiovaskulära läkemedel som digoxin och betablockare som påverkas av genetiska variationer i enzymer som omsätter de läkemedlen. Vi har läkemedel som påverkar insulinnivåer där man lätt, med de läkemedel som sulfonureider och andra, kan få hypoglykemi som lågt blodsocker som ger dödsfall. Förutom detta så finns det speciella mindre vanliga läkemedel som kan vara väldigt farliga just för specifika individer.

Där får man då från läkare gå igenom en patients genkarta jämfört med det läkemedel man då vill förskriva för att få klarhet i att det inte finns genetiska variationer som patienten har. Men det gör man bara i speciella fall.

CECILIA

Och det där har ju läkaren koll på?

MAGNUS

Ska ha koll på.

CECILIA

Pratar du om dieten också?

MAGNUS

Ja, det finns dietära komponenter som interagerar i läkemedlenas effekter. Dietära komponenter och läkemedlet utnyttjar samma transportsystem. Om man äter en halv grapefrukt på morgonkvisten så har man förstört ett enzym i tarmen resten av dagen för att den bildar toxiska produkter som förstör ett läkemedelsomsättande enzym i tarmen. Så det finns en del dietära faktorer.

CECILIA

Okej, men betyder det här att man inte ska äta grapefrukt om man äter vissa läkemedel och i så fall vilka läkemedel är det?

MAGNUS

Grapefrukt interagerar med dels ett enzym som heter CYP3A4 som är motorn i läkemedelsomsättningen. Och hämmar man det enzymet så hämmar man omsättningen av väldigt många läkemedel. Det hämmar också en transportör av läkemedel, den viktigaste transportören. Men det gör den ju bara så att det blir farligt i ganska stora mängder. De kliniska prövningar man har gjort där man tittar på grapefruktjuice-effekterna, då har man gett två deciliter grapefruktjuice till patienterna och försökspersonerna. Och då kan man med vissa läkemedelstyper som blodtrycksmedel och p-piller få effekter. Om det hämmar omsättningen av hormoner i p-piller så kommer du att få högre doser jämfört med vad det är tänkt att få.

CECILIA

Så det blir inte tvärtom att det blir för lite? Man blir inte gravid bara för att man dricker grapefrukt på morgonen?

MAGNUS

Nej, det blir man inte. Och överlag så är effekterna av grapefrukt ganska små. För det är framförallt de enzymer som finns i tarmen som drabbas, inte de i levern. Så det är bara en del som är känsliga för det här.

CECILIA

Men visst framgår det av bipacksedeln om ditt läkemedel störs av grapefruktjuice?

MAGNUS

Ja, det gör det.

CECILIA

Så då kan man läsa på där?

MAGNUS

Sen kan man gå in på läkemedelsbiverkningar. Varför får vi läkemedelsbiverkningar? De här faktorerna vi talar om ger olika respons i olika individer. Och är då grunden för att vi ska få läkemedelsbiverkningar. Och när man utvecklar ett läkemedel så tänker man oerhört mycket på säkerheten. Så man har system där man analyserar toxicitet i försöksdjur. Och sen går man in på humana system och kliniska prövningar där man hela tiden har säkerheten som en väldigt stor komponent av läkemedelsutvecklingen. Att det inte ska ske några biverkningar. Man kan säga generellt sett om läkemedelsbiverkningar i samhället att av alla sjukhusinskrivningar så beror 5-10% av dem på läkemedelsbiverkningar.

CECILIA

Jaha, det är ju väldigt mycket.

MAGNUS

Och den siffran är ännu högre hos äldre människor över 70 där den går upp till 20% av alla sjukhusinskrivningar. Det hänger ju samman med att de då äter ofta flera olika preparat och det blir svårare att kontrollera.

CECILIA

Och vilka biverkningar kan det vara som leder till att man blir inlagd på sjukhus?

MAGNUS

Framförallt är det levertoxicitet. Det kan vara blodomloppet som far illa. Det kan vara njurarna som far illa. Ibland är det också i huvudet där man får biverkningar. Så det kan vara överallt. Men vanligast är njurar och lever.

CECILIA

Och vad är det för symptom man har då?

MAGNUS

Ja, då har man ju förhöjda transferaser i blodomloppet som man ser då levern inte fungerar. Eller njurarna kan inte filtrera ut det de ska och då kanske man får blod i urinen eller andra sätt som man ser att de inte fungerar ordentligt. Och sen kan det ju i stort sett vara en panorama av biverkningar, hudbiverkningar, eksem, det kan vara lungproblem, det kan vara vad som helst beroende på vilka läkemedel det handlar om.

CECILIA

Men varför är det viktigt att ha koll på läkemedelsbiverkningar?

MAGNUS

Därför att det är en mycket allvarlig effekt och skadar väldigt mycket personer och åsamkar dödsfall. Man räknar med att i EU sker 150 000 till 180 000 dödsfall per år beroende på läkemedelsbiverkningar. Det är den fjärde till femte vanligaste dödsorsaken i USA. Och den åstadkommer 1,6 miljoner sjukhusvistelser per år i EU. Och generellt sett så får man med läkemedelsbiverkningar två dagar längre sjukhusvård vilket ekonomiskt sett inte är hållbart i längden, det blir ganska dyrt. I Sverige kan vi räkna med 15 till 20 miljarder kronor i vårdkostnader och andra kostnader för läkemedelsbiverkningar och i USA räknar man med 150 miljarder.

CECILIA

Jag visste inte att de här siffrorna var så höga.

MAGNUS

Nej, det är få som vet. I kemikalieväg så är det de kemikalier som dödar oss är läkemedel.

CECILIA

Oj!

MAGNUS

Så är det ju. Men det är ingen som tänker på det för de har ju väldigt mycket goda effekter.

CECILIA

Ja, det har de ju. De är ju helt nödvändiga för väldigt många.

MAGNUS

Och för att få effekter med läkemedel, om vi säger behandling av en tumör, så måste du, för att döda tumören, komma upp i så hög nivå som möjligt av läkemedlet utan att den är toxisk för andra delar av kroppen. Och den balansen är ganska svår. Så vid tumörbehandling får man ofta biverkningar, toxiska, i andra organ än vad som är tänkt, nämligen tumören.

CECILIA

Är det den vanligaste dödsorsaken på grund av läkemedelsbiverkan?

MAGNUS

Just vid behandling av tumörer? Nej, det vet jag faktiskt inte.

CECILIA

Men vilket läkemedel orsakar flest dödsfall på grund av läkemedelsbiverkningar?

MAGNUS

Det är opioiderna som leder den ligan, så att säga, där nya preparat som fentanyl och det gamla som oxycodone ger stimulans av opioidreceptorerna som vid höga mängder ger beroendeframkallning. Men också minskar, man får vad vi säger CNS-depression. De påverkar andningssystemet så att man slutar helt enkelt att andas. Och då dör man ganska snabbt. Förutom opioiderna så är det vanligt att blodförtunnande medel skapar dödsfall genom att de är väldigt svåra att dosera. Om man har interagerande faktorer så kan det hända att man då får blödningar. Cancerläkemedel är väl också väldigt vanliga att åsamka läkemedelsbiverkningar och det beror på att cancerläkemedel vill man ta i så höga nivåer som det går för att döda tumören. Och då kan den interagera med andra molekyler hos patienten som skadar organ, lever, njure och så vidare. Så de kan få allvarliga läkemedelsbiverkningar. Därför är precisionsmedicinen så väldigt viktig. Den hjälper oss att genetiskt titrera fram exakt de doser av anticancerläkemedel som just den patienten behöver. Det är de viktigaste läkemedlen som ger dödsfall. Sen finns det ju betablocker, kardiovaskulära läkemedel, antidiabetiska läkemedel som kan ge hypoglykemi. Som finns på den listan samt också lugnande läkemedel som Diazepam och andra barbuterater som kan leda till andningssvårigheter och dödsfall.

CECILIA

Men vad kan man göra åt det här med dödsfall på grund av läkemedelsbiverkningar?

MAGNUS

De åtgärder vi måste göra är att läkemedelsindustrin måste få bättre system för att förutsäga de läkemedel som de har i utveckling. Som kan medföra toxicitet. Och där är det väldigt stor skillnad mellan till exempel råttor och möss och människor. Människor har en helt annan systemprofil på läkemedelsbiverkningar än vad möss och råttor har. Så vi måste gå mot humana system för att titta på vilka läkemedelsbiverkningar som uppträder. Och i det fallet sker en väldigt stark utveckling nu i att ha organoider, små vävnadsbitar. Och sfäroider från människa etc. där vi in vitro faktiskt kan få väldigt god information om vad som är toxiskt och inte toxiskt.

CECILIA

Är det som en liten cellklump som liknar en lever till exempel?

MAGNUS

Det är en liten, liten cellklump som har funktioner som levern har. Precis. Sen är det ju viktigt att man får på bipacksedeln på det här läkemedlet som beskriver produkten regelmässiga uppdateringar om nya typer av läkemedelsbiverkningar som har rapporterats och eventuella justeringar av doseringen. Sen är det ju också viktigt att vi kan utarbeta nya farmakogenomiska markörer som kan visa om en person har risk för toxicitet eller inte av läkemedlet.

CECILIA

Okej. Farmakogenetiska faktorer?

MAGNUS

Mm.

CECILIA

Det är alltså att man kan göra en mätning på en person för att se om den har gener som antyder att den kommer att få extra problem med biverkningar?

MAGNUS

Exakt. Sen är det ju också viktigt att vi får bättre manualer till kliniker och de i vårdsystemet som behandlar patienterna om hur de ska göra egentligen med olika riskfaktorer. Jag ser att vi måste utarbeta bättre guidelines för det. Dels vilka tester de kan ta för att undvika läkemedelsbiverkningar och dels att de då följer utvecklingen inom området och själva tar initiativ till att införa nya biomarkörer för prediktion av läkemedels toxicitet.

CECILIA

Jag vet att du har intresserat dig för individualiserad läkemedelsbehandling, eller hur? Berätta.

MAGNUS

Ja, vad vi har gjort under lång tid, jag skulle säga sedan slutet av 80-talet i början tillsammans med Folke Sjöqvist på Huddinge sjukhus är att karakterisera de genetiska förändringar som ger kliniskt viktiga förändringar i omsättning av läkemedel eller effekter av läkemedel. Om vi då tar till exempel ett fall som kodein, du har ökad läkemedelsomsättning så innebär det att du kommer att till exempel omsätta kodein oerhört mycket till morfin jämfört med personer som inte har den genetiska egenskapen att ha en snabb omsättning utav kodein. Det har ju lett till till exempel att barn har dött, spädbarn, därför att mamman har ett kodein. Mamman har haft en genetisk komposition att hon gör väldigt mycket morfin av kodeinet hon äter. Och morfinet går över i bröstmjölken därför att bröstmjölken har ett lägre pH än vad blodet har. Och då ackumuleras det i barnet som sedan dör. Så man måste hålla reda på väldigt mycket mekanismer och det här är ett exempel där man då enkelt kan förutsäga om en patient löper risk för ytterligare morfinbehandling från kodein än vad andra gör.

CECILIA

Men i vilket tillfälle tar man kodein?

MAGNUS

Det är när man har ont, det är ett antismärtmedel.

CECILIA

Starkt?

MAGNUS

Ja, det finns starkare om man tar morfin direkt så är det mycket starkare men det är ett vanligt använt analgetikum.

CECILIA

Men kan vi allt om det här nu då?

MAGNUS

Nej, vi vet definitivt inte allt och vi har många okända faktorer vi måste forska fram. En är vad vi kallar för missing heritability, det vill säga den nedärvdhet av de här generna och deras variationer som vi inte förstår vad för effekter de har. Det vill säga att minst 50% av alla variationer som påverkar läkemedelsomsättning eller biverkningar, vet vi inte vad det är för mutationer som finns. Det jobbar vi mycket med att klarifiera ytterligare genvariationer som är av stor vikt i det här fallet. Det här är ju väldigt komplexa system, nämligen hur gener styr olika finotypiska effekter, till exempel om vi tittar på längden. De gener som styr längden är inte en gen, utan det är en räcka gener.

CECILIA

Alltså hur långa vi blir?

MAGNUS

Ja, så man räknar med att vi har 12 000 oberoende mutationer som bestämmer hur långa vi blir.

CECILIA

12 000? Oj. Jag tänkte just fråga dig, hur studerar man det här egentligen?

MAGNUS

Ja, man gör gensekvenseringar och genomsekvenseringar. Och för framtiden utav det här området, genetiskt styrd läkemedelsomsättning och effekt, så kommer vi använda helgenomsekvensering för att ta reda på patientens samtliga mutationer. Använda artificiell intelligens till att översätta den informationen till vilka läkemedel behöver vi se upp med den här patienten? Vad blir det för effekter? Vad kommer mutationerna som patienten har att leda till?

CECILIA

Aha, så då kan man helt enkelt lämna ett blodprov och sen så läser man av alla gener som den här patienten har. Och sen så kan AI tala om hur medicinerna kommer att verka i just dig?

MAGNUS

Det är målet, ja.

CECILIA

När är vi där då?

MAGNUS

Det är svårt att säga. Idag kan vi säga att vi har algoritmer som ganska bra förutsäger om en person saknar totalt en enzymkapacitet eller har mycket eller för mycket enzymkapacitet, hur det påverkar effekterna och om mutationerna då korrelerar till detta som patienten har. Men för mera subtila variationer och kombinationer av mutationer som behövs för en egenskap kommer det ta lång tid innan vi kan förstå. 5-10 år minst.

CECILIA

Din forskning och andras forskning i det här fältet syftar väl till att få fram bättre läkemedel?

MAGNUS

För framtiden, ja. Och vad man nu gör är att man inkorporerar den här kunskapen om genetiska skillnader mellan individer, även när man designar läkemedel under läkemedelsutvecklingen. Och då när man gör kliniska prövningar på patienter så väljer man patienter efter deras genotyp för att se hur mycket spelar den här mutationen eller de här variationerna för roll för effekterna och bieffekterna av det läkemedel som är under utveckling. Sen kan vi säga att genom att veta vad som är farligt när det gäller genetik och läkemedelseffekter, till exempel i cancervården så kan vi nu ha mycket bättre cancerbehandling, för vi kan göra doseringar mycket bättre nu än för 20 år sedan, som baserar sig på genetisk variation i tumören eller i de enzymprodukterna som omsätter läkemedel. Så att därmed så ökar ju effekten av cancerbehandling oerhört mycket. Vi kan säga att mellan 2001 och 2021 så minskade dödligheten i cancer med 33%.

CECILIA

Wow!

MAGNUS

Där en stor del av detta beror på att vi har lärt oss hur vi ska använda läkemedlen bättre, dosera individuellt. Till det har kommit en del nya anticancerläkemedel som på slutet här har hjälpt till ytterligare vid cancerbehandling.

CECILIA

Det här kan man kalla precisionsmedicin?

MAGNUS

Ja. När det gäller alternativmedicin så är det ju faktiskt rätt mycket människor som tar det istället för vanlig medicin. Problemet med det är ju att i alternativmedicin vet vi inte riktigt vilka komponenter i medicinen som är aktiva. Vi vet inte heller hur de komponenterna påverkas av variabel genfunktion hos olika patienter. Sen hos de här naturmedicinerna finns det ju komponenter som stör den vanliga läkemedelsomsättningen. Så att om man äter johannesört till exempel så finns det komponenter i johannesörten som interagerar med vår vanliga läkemedelsproduktion. Så att vi till exempel via de komponenterna ökar omsättningen av komponenter och hormoner i p-piller. Vilket kan göra att flickor blir gravida trots att de doserar rätt. Därför att man ökar omsättningen av de hormonpreparat som finns i pillret. Och det kan också styra och förstöra andra läkemedelseffekter inom det kardiovaskulära området till exempel.

CECILIA

Hjärt-kärlsjukdomar. Johannesört är väl något som säljs mot lätt nedstämdhet som en alternativ medicin. Vad tycker du då, ska man undvika alternativa läkemedel?

MAGNUS

Jag tycker att man har en positiv effekt av placebo. Man vet inte hur de verkar men placeboeffekten är ju oerhört stark. Däremot ska man då bara använda sig av de preparaten som är testade för toxicitet och etablerade och som används under lång tid.

CECILIA

Hur ska man veta vilka de här är?

MAGNUS

Naturläkemedel och växtbaserade läkemedel registreras av Läkemedelsverket. Och för att de ska registreras så ska de ha använts inom EU minst 10 år. Användningen ska vara omfattande och det ska finnas publicerade kliniska studier som bekräftar att substanserna har effekt. Så går man till apoteket och köper naturläkemedel så är man säker. Däremot om man köper något på nätet som man inte riktigt vet vad det är så är man inte så säker.

CECILIA

Och man kanske också ska informera sin läkare om att man tar de här?

MAGNUS

Absolut, för det interagerar ju med den vanliga läkemedelsbehandling man har. Sen är det så att komponenterna i de här växtpreparaten, det är mycket giftiga komponenter som finns i växter, alkaloider. Och de framkallar ju ganska stor del av till exempel de leverskador vi ser i befolkningen. Upp till 20 procent av leverskadorna, alltså lever-cirros-hepatit, har samband med att vi äter örtmediciner.

CECILIA

Jaha, oj.

MAGNUS

Och det är ett ganska stort problem. Det måste man tänka på och problemet för oss är då att vi inte vet vilka ämnen det är i de här preparaten som gör det här. Vi vet inte vilka som är aktiva, det går inte att göra kliniska prövningar med örtextrakten för vi vet inte vilka kemikalier det är i örtextrakten som gör det här. Det är ju tusentals ämnen.

CECILIA

Ja, för man kan ju inte bara slänga in örtextrakten för då vet man inte vad det är man studerar.

MAGNUS

Nej, precis. Det är en stor svårighet.

CECILIA

Ja, det är ju ett ganska stort problem då.

 

MAGNUS

Ja, för det är ett problem för de som prövar nytt, så att säga, som inte är etablerat. Och det finns ju en hel del på marknaden och på nätet av konstiga saker som man ska behandla både det ena och det andra med, med mycket lyckade resultat. Och många av de nya komponenterna är ju inte testade tillräckligt.

CECILIA

Nej, men för att du säger att många växter innehåller giftiga ämnen. Alltså de flesta läkemedel kan man väl också säga är giftiga? Det är en dosfråga eller? Alltså det är ju aktiva substanser som påverkar oss på olika sätt.

MAGNUS

Generellt sett är ju allting ett gift, det gäller bara i vilken dos man tar det. Och tyvärr så diskuteras ju dos inte så mycket i media, det är oerhört viktigt. Allting kan vara giftigt i högre doser. Det intressanta när du säger att läkemedel är gifter är ju att läkemedel använder samma enzymsystem som utbildades ungefär för 400 miljoner år sedan till att ta hand om växtgifter. När djuren kom upp från havet till land och började äta växter så var det en stor utslagningsprocess där många djurarter dog därför att de inte tålde växtgifterna och alkaloiderna. Men andra djurarter utbildade det här avgiftningssystemet som vi nu har i vår lever. Så det är 400 miljoner år gammalt och har samma uppgifter idag som då, nämligen att avgifta gifter. Och i det ingår då läkemedel.

CECILIA

Jag har faktiskt varit på Karolinska Institutet i över 20 år. Hur länge har du varit på Karolinska Institutet?

MAGNUS

51 år.

CECILIA

51 år. Du vinner. Du har ju egentligen intresserat dig för det här med hur gener påverkar effekten av läkemedel egentligen hela tiden eller?

MAGNUS

Man kan säga två saker. Det ena är leversjukdomar, leverfibros, levertoxicitet inducerade av läkemedel och genetiska styrningen av läkemedelsomsättning och läkemedelsbiverkning.

CECILIA

Just det. Men när det gäller det här med biverkning av läkemedel och individualisering av läkemedel, tycker du att det går för långsamt, eller är det någon slags “nu händer det”- känsla som du har, eller vad är din känsla kring det här fältet och hur det har utvecklats? Du har ju varit med så länge menar jag.

MAGNUS

Utvecklingen har ju varit under kanske 40 år totalt sett och man kan säga att i början så tar man ju ner de stora frukterna som ligger lågt ner. De små äpplena som ligger högst upp är svåra att hitta och ta ner så att säga. Så att man får en väldig optimism i början av utvecklingen och så gäller det i alla upptäckter och alla ämnen. Under 10-20 år så växer de till sig enormt men sen kommer man mer på en realitet och den realiteten vi nu skådar efter att vi sett hela humana genomet och hur det funkar och den variabilitet som finns är att saker och ting är mer komplicerat än vad vi trodde från början. Jag skulle säga att i 10% av läkemedelsbehandlingen så spelar den genetiska informationen stor roll och är av stor hjälp. Men i majoriteten av läkemedelsbehandlingarna har vi inte tillräckligt med instrument för att hjälpa. Så att den svåra frågan är att identifiera där vi ska gå in med genetiskt styrd läkemedelsbehandling.

CECILIA

Just det. Men du känner dig hoppfull eller?

MAGNUS

Ja absolut. Jag känner mig hoppfull och det blir nya metoder när AI kommer in att behandla mutationerna och vad de har för funktioner i större utsträckning så får vi en enorm hjälp till att designa patient-individ-baserad läkemedelsbehandling.

CECILIA

Men vad är det som driver dig att forska?

MAGNUS

Det är mycket min nyfikenhet, jag vill veta hur saker och ting fungerar. Men jag forskar också gärna inom det område som snabbt kan få en klinisk tillämpning. Och inom vårt område har vi identifierat väldigt många av de genetiska varianter som nu finns i kliniskt använda genetiska biomarkörer i rutinvård inom kliniken. Och det tycker jag känns bra att vår forskning faktiskt används medan man själv lever.

CECILIA

Ja, verkligen. Men det betyder alltså att de här generna som ni har identifierat, de kan man testa för och då kan man med hjälp av det veta vilken dos man ska ge av ett visst läkemedel?

MAGNUS

Ja, precis. Vi har identifierat att alla genetiska varianter i mänskliga genomet som vi känner till idag ger ökad läkemedelsomsättning. Så det blir rätt mycket folk som berörs av de upptäckterna.

CECILIA

Verkligen. Kan du ge exempel på vilka patienter som berörs och vilka typer av läkemedel det handlar om?

MAGNUS

Ja, de som berörs av förökad metabolism är framförallt de som tar opioider. Där de med de här genvarianterna som ökar omsättningen av läkemedel producerar mer morfin, till exempel av kodein. Och det finns beskrivningar av morfinförgiftningar som helt enkelt beror på att patienten har för hög läkemedelsomsättande kapacitet att tillverka morfin. Förutom det så är den här snabba omsättningen viktig i behandling med antidepressiva och antipsykotika, där man måste tänka på att patient som har en snabb omsättning av läkemedel inte får terapeutiska nivåer av läkemedlet. Det har ingen verkan därför att de kissar ut dem istället för att använda dem på rätt sätt.

CECILIA

Jaha, så det finns alltså genetiska variationer som påverkar om man har effekt av till exempel SSRI vid depression?

MAGNUS

Ja, det finns studier som visar att om man har för snabb läkemedelsomsättning får man för låga halter av SSRI och också andra tricykliska antidepressiva för att det ska kunna ha en effekt. Du måste ha en tröskelvärde i blodet för att de ska kunna ha någon effekt. Men det finns ju många andra faktorer till att de inte verkar som placeboeffekter och andra som gör att folk inte tar läkemedlen i tillräcklig utsträckning. Så genetiken är inte den allenarådande faktorn här.

CECILIA

Nej, men ändå, det var intressant för att det är ingen som gör något gentest för att kolla om man kommer att få effekt av sin antidepressiva medicin eller inte idag.

MAGNUS

Det finns sådana laboratorier som gör det, det är inte särskilt spritt. Och för närvarande kör vi en stor studie i Europa där vi ser på stor basis hur pass mycket vi vinner på att göra en genotypning innan patienten tar antipsykotika och antidepressiva.

CECILIA

Så intressant. Det får vi följa upp.

MAGNUS

Ja, det tycker jag att ni ska göra.