Philippe A. Melas

Varför är vissa människor mer biologiskt sårbara för beroende, ångest och återfall, medan andra verkar vara mer motståndskraftiga? Och hur kan sådan kunskap hjälpa oss att utveckla bättre och mer mekanismbaserade behandlingar? Det är frågor som driver min forskning vid Karolinska Institutet.

Jag heter Philippe Melas och är självständig forskningsledare/PI och docent vid Institutionen för klinisk neurovetenskap och Centrum för psykiatriforskning. Min forskning handlar om beroendets molekylära biologi, med alkoholbrukssyndrom som huvudsaklig utgångspunkt. Jag är särskilt intresserad av varför beroende så ofta överlappar med ångest, stresskänslighet, och andra psykiatriska eller substansrelaterade problem.

Min akademiska resa började i Grekland, där jag studerade molekylärbiologi och genetik. Senare flyttade jag till Sverige och disputerade vid Karolinska Institutet, med fokus på genetiska och epigenetiska mekanismer vid psykiatriska sjukdomar. Under mina postdoktorala år vid Columbia University i New York fördjupades mitt intresse för beroendeneurobiologi och för frågan om hur upprepat substansbruk, stress och biologisk sårbarhet kan lämna långvariga molekylära spår i hjärnan.

Sedan jag återvände till Karolinska Institutet har jag byggt upp ett självständigt och externt finansierat forskningsprogram som utgår från humanbiologi och följer de mest lovande spåren vidare in i experimentella modeller. Vi kombinerar humangenetik, postmortal hjärnvävnad, stamcellsbaserade nervcellsmodeller, djurmodeller, RNA-biologi, proteomik och beräkningsbaserad läkemedelsompositionering. Målet är inte bara att beskriva vad som är förändrat i den beroendesjuka hjärnan, utan att förstå vilka mekanismer som skulle kunna påverkas i framtida behandlingar.

Alkoholbrukssyndrom som ett fönster mot beroendets biologi

Alkoholbrukssyndrom är huvudfokus i min nuvarande forskning, men frågorna är bredare än så. Många personer med alkoholproblem har också ångest, depression, nikotinbruk eller annat substansbruk. Det gör alkoholbrukssyndrom till ett viktigt kliniskt problem i sig, men också till en användbar modell för att studera gemensamma mekanismer bakom beroende och psykiatrisk sårbarhet. Min forskning undersöker varför vissa individer förblir sårbara för sug, negativa känslotillstånd och återfall, och om molekylära förändringar i hjärnan kan bidra till att förklara denna sårbarhet.

Från genetisk risk till RNA-reglering vid alkoholbrukssyndrom

Humangenetiska studier har identifierat många DNA-regioner som är kopplade till alkoholrelaterade och psykiatriska drag. Nästa utmaning är att förstå vad dessa genetiska signaler faktiskt gör i hjärnan. En signal som har blivit central i mitt arbete ligger nära FTO, en gen som är involverad i regleringen av kemiska markeringar på RNA. RNA hjälper celler att använda genetisk information, och förändringar i RNA-reglering kan bidra till att förklara hur nedärvd risk blir till långvariga förändringar i hjärnan. I våra humangenetiska studier har vi också funnit att FTO-relaterad genetisk variation kan påverka problematiskt alkoholbruk indirekt via neuroticism, ett drag som är kopplat till negativa känslor, ångest och stresskänslighet. Detta stödjer tanken att beroendebiologi inte helt kan skiljas från emotionell och psykiatrisk sårbarhet.

En oväntad roll för cirkulära RNA vid alkoholberoende

Ett av våra mest intressanta fynd kommer från amygdala, ett hjärnområde som är viktigt för stress och emotionell inlärning. När vi studerade RNA-reglering vid alkoholberoende låg den starkaste signalen inte i vanliga budbärar-RNA, som man kanske hade förväntat sig, utan i cirkulära RNA: ovanligt stabila RNA-molekyler som är rikliga i hjärnan men fortfarande relativt outforskade. Flera av dessa cirkulära RNA kom från FKBP5, en gen som är involverad i kroppens stressrespons. Detta har öppnat ett nytt forskningsspår som kopplar samman FTO, RNA-reglering, cirkulära RNA och stressbiologi. Vi testar nu denna signalväg i stamcellsbaserade nervcellsmodeller och djurmodeller för att förstå om den bidrar till alkoholrelaterade hjärnförändringar. Samtidigt undersöker vi om denna biologi kan användas terapeutiskt. Eftersom FTO är ett enzym kan det vara möjligt att påverka signalvägen farmakologiskt. Vi studerar därför om FTO-modulerande substanser kan påverka alkoholrelaterade molekylära förändringar och minska alkoholintag i modeller av beroende.

Human hjärnproteomik och läkemedelsompositionering

Parallellt använder vi en kompletterande väg för att söka efter nya behandlingsidéer direkt från den mänskliga hjärnan. Vi studerar postmortal hjärnvävnad från personer med alkoholbrukssyndrom och letar efter molekylära mönster som kan visa vad som har förändrats i sjukdomstillståndet. Särskilt använder vi proteomik för att studera proteiner, cellens arbetsmolekyler och målstrukturerna för de flesta läkemedel. Dessa humana hjärnsignaturer används sedan för läkemedelsompositionering, där vi undersöker om befintliga eller experimentellt karakteriserade substanser skulle kunna motverka beroenderelaterade molekylära förändringar. På så sätt förenas FTO/cirkulärt RNA-spåret och proteomikspåret av samma translationella mål: att gå från humana molekylära fynd till experimentellt testbara behandlingsstrategier för alkoholbrukssyndrom.

Mot bredare forskning om substansbrukssyndrom

Även om alkoholbrukssyndrom är min huvudsakliga forskningsplattform kan många av de mekanismer vi studerar vara relevanta även för andra substansbrukssyndrom. Sug, återfall, stresskänslighet och förlust av kontroll är gemensamma drag vid flera former av beroende, och många personer använder mer än en substans. Ett långsiktigt mål med min forskning är därför att förstå vilka molekylära mekanismer som är alkoholspecifika och vilka som speglar bredare beroendesårbarhet. Sådan kunskap kan på sikt bidra till mer precisa behandlingsstrategier vid alkohol-, nikotin-, cannabis-, opioid- och stimulantiaberoende.

Finansiering och vetenskaplig utveckling

Jag är djupt tacksam mot de finansiärer som har gjort min forskning möjlig. Som huvudansvarig forskare har jag fått projektstöd från Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Systembolagets Alkoholforskningsråd, Karolinska Institutet, Åke Wibergs stiftelse, Petrus och Augusta Hedlunds stiftelse, Magnus Bergvalls stiftelse, Kungliga Fysiografiska Sällskapet i Lund, Sigurd och Elsa Goljes minne, Lars Hiertas Minne, Loo och Hans Ostermans stiftelse, Längmanska stiftelsen och andra privata stiftelser.

Detta stöd har varit avgörande för att bygga upp ett självständigt forskningsprogram inom molekylär psykiatri och beroendeneurobiologi. Det har gjort det möjligt för mig att pröva nya idéer, utveckla internationella samarbeten och ta steg från molekylära upptäckter mot mer behandlingsinriktad forskning. Tidigare doktorand- och postdoktorala stipendier från Vetenskapsrådet, Sverige-Amerika Stiftelsen, Kungliga Fysiografiska Sällskapet i Lund, Fernströmsstiftelsen, Karolinska Institutet och Bodossaki Foundation har också varit mycket betydelsefulla för min vetenskapliga utveckling.

Som docent i experimentell psykiatri vid Karolinska Institutet är undervisning och handledning centrala delar av mitt akademiska arbete. Min undervisning fokuserar framför allt på psykiatrisk genetik, beroendegenetik och molekylära mekanismer i psykiatri, med målet att göra komplexa biologiska begrepp begripliga och relevanta för studenter, kliniker och yngre forskare. Jag strävar efter att skapa en aktiv lärandemiljö där studenter uppmuntras att ställa frågor, koppla molekylära begrepp till verkliga psykiatriska och kliniska problem, och kritiskt reflektera över hur genetiska och biologiska fynd bör tolkas. Jag är aktivt involverad i Forskarskolan inom klinisk psykiatri, organiserad av Karolinska Institutet och Region Stockholm, där jag är medansvarig för kursveckan i psykiatrisk genetik. Denna undervisning är särskilt meningsfull för mig eftersom den samlar kliniker och forskare kring frågor som är direkt relevanta för psykiatrisk vård och framtida forskning. Jag handleder även studenter och yngre forskare i projekt inom molekylär psykiatri och translationell neurovetenskap. Genom min undervisning och handledning arbetar jag för att koppla samman genetik, neurovetenskap och klinisk psykiatri på ett sätt som hjälper studenter att förstå inte bara metoderna, utan också varför de är viktiga för forskning om psykisk hälsa.

Handledning till doktorsexamen

• Wenjie Cai, 2026
• Buse Bektash, 2024-
• Miranda Stiernborg, Exploring the gut microbiome in ADHD and schizophrenia spectrum disorder, 2024
• Yabin Wei, Novel mechanisms in depression: Focus on telomere biology and epigenetic regulation, 2015