This page in English
Laddar profil information

Om mig

Docent (experimentell patologi) och senior forskare inom Prof Jiri Barteks grupp vid MBB, SciLife, Karolinska Inst. i Stockholm.

Utbildning

Master of Science, Biomedicin, Karolinska Institutet, 1999

Medicine Doktorsexamen, Onkologi-Exp Onkologi, Karolinska Institutet, 2004

Docent i Experimentell Patologi, Karolinska Institutet, 2012

Forskningsbeskrivning

För att upprätthålla sin snabba tillväxt har cancerceller ett behov av en högre proteinsyntes än normala celler. Cellen måste helt enkelt snabbt växa i storlek för att sedan dela sig. Proteiner tillverkas av så kallade ribosomer som finns i cellens cytoplasma. Ribosomerna i sig tillverkas och sätts ihop i en cell organell i kärnan som kallas nukleolen. Sålunda spelar nukleolen en viktig men indirekt roll i proteinsyntesen. Det har visats att en ökad eller okontrollerad proteinsyntes i sig själv kan påskynda cancer uppkomst. Även det motsatta, det vill säga en nedsatt eller direkt felaktigt proteinsyntes kan också det i sig leda till cancer.

Ett protein som sedan länge ansetts ha en fundamental roll i celltillväxt och produktion av ribosomer är det nukleolära proteinet NPM1 (även kännt som NPM, B23 eller nucleophosmin). NPM1 är ett multifunktionellt protein nödvändigt för upprätthållande av genomets stabilitet och normal embryonal utveckling i mus. NPM1 är muterat i lymfom och akut myeolisk leukemi samt överuttryckt i solida tumörer. Vi studerar NPM1 och dess roll i normal celltillväxt samt under cancer utveckling i relation till andra genetiska eller epigenetiska förändringar t ex mutationer i DNMT3A.  Vi har i ett första delprojektet studerat NPM1’s roll i nukleolen med avseende på kromatinstruktur och ribosomal DNA transkription. Vi undersöker även betydelsen av NPM1 i en hjärntumörmodell i mus.

Som nämndes inledningsvis kan också en defekt proteinsyntes disponera för en ökad cancer risk men det är oklart varför. I ett andra delprojekt studerar vi hur defekter i ribosomala proteiner, som ofta yttrar sig som anemi (blodbrist), aktiverar p53 proteinet, en kritisk komponent i cellens skydd mot skada. Vi har funnit att minskade nivåer av ribosomala proteiner ofta leder till en strukturell re-organisering av nukleolen, defekt rRNA processing som triggar nukleolär stress och induktion av p53 proteinet med celltillväxt inhibering som följd. Vilken betydelse har denna signalväg i en levande organism? Vi kommer att utvärdera betydelsen av olika kandidat proteiner som känner av störningar i nukleolen och hur dessa aktiverar p53.

Studier av nukleolens struktur har en lång tradition inom den cellulära tumörpatologin. Antal nukleoler och deras storlek har kopplats till hur aggressiv tumören är. Enkelt kan det förklaras med att cancercellen växer fortare och behöver tillverka mer proteiner (en sekundär effekt). Det finns dock indikationer på att även primära förändringar i nukleolens struktur kan driva tumörbildning. I det tredje delprojektet kommer vi i min grupp att med moderna proteomik tekniker studera hur nukleolens struktur och funktion förändras i cancer utveckling.

UTVALDA PUBLIKATIONER

För en komplett lista se t ex Researchgate eller Pubmed (sök "Lindstrom MS").

Nucleolus as an emerging hub in maintenance of genome stability and cancer pathogenesis.
Lindström M, Jurada D, Bursac S, Orsolic I, Bartek J, Volarevic S
Oncogene 2018 May;37(18):2351-2366

Induction of the 5S RNP-Mdm2-p53 ribosomal stress pathway delays the initiation but fails to eradicate established murine acute myeloid leukemia.
Jaako P, Ugale A, Wahlestedt M, Velasco-Hernandez T, Cammenga J, Lindström M, et al
Leukemia 2017 01;31(1):213-221

Human cytomegalovirus and Herpes Simplex type I virus can engage RNA polymerase I for transcription of immediate early genes.
Kostopoulou O, Wilhelmi V, Raiss S, Ananthaseshan S, Lindström M, Bartek J, et al
Oncotarget 2017 Nov;8(57):96536-96552

Role of ribosomal protein mutations in tumor development (Review).
Goudarzi K, Lindström M
Int. J. Oncol. 2016 Apr;48(4):1313-24

NPM1 histone chaperone is upregulated in glioblastoma to promote cell survival and maintain nucleolar shape.
Holmberg Olausson K, Elsir T, Moazemi Goudarzi K, Nistér M, Lindström M
Sci Rep 2015 Nov;5():16495

Disruption of the 5S RNP-Mdm2 interaction significantly improves the erythroid defect in a mouse model for Diamond-Blackfan anemia.
Jaako P, Debnath S, Olsson K, Zhang Y, Flygare J, Lindström M, et al
Leukemia 2015 Nov;29(11):2221-9

mTOR inhibitors blunt the p53 response to nucleolar stress by regulating RPL11 and MDM2 levels.
Goudarzi K, Nistér M, Lindström M
Cancer Biol. Ther. 2014 ;15(11):1499-514

Loss of nucleolar histone chaperone NPM1 triggers rearrangement of heterochromatin and synergizes with a deficiency in DNA methyltransferase DNMT3A to drive ribosomal DNA transcription.
Holmberg Olausson K, Nistér M, Lindström M
J. Biol. Chem. 2014 Dec;289(50):34601-19

Targeting of MCL-1 kills MYC-driven mouse and human lymphomas even when they bear mutations in p53.
Kelly G, Grabow S, Glaser S, Fitzsimmons L, Aubrey B, Okamoto T, et al
Genes Dev. 2014 Jan;28(1):58-70

Elucidation of motifs in ribosomal protein S9 that mediate its nucleolar localization and binding to NPM1/nucleophosmin.
Lindström M
PLoS ONE 2012 ;7(12):e52476

Brain abnormalities and glioma-like lesions in mice overexpressing the long isoform of PDGF-A in astrocytic cells.
Nazarenko I, Hedrén A, Sjödin H, Orrego A, Andrae J, Afink G, et al
PLoS ONE 2011 Apr;6(4):e18303

An ARF-independent c-MYC-activated tumor suppression pathway mediated by ribosomal protein-Mdm2 Interaction.
Macias E, Jin A, Deisenroth C, Bhat K, Mao H, Lindström M, et al
Cancer Cell 2010 Sep;18(3):231-43

Ribosomal protein S9 is a novel B23/NPM-binding protein required for normal cell proliferation.
Lindström M, Zhang Y
J. Biol. Chem. 2008 Jun;283(23):15568-76

Targeted inactivation of Mdm2 RING finger E3 ubiquitin ligase activity in the mouse reveals mechanistic insights into p53 regulation.
Itahana K, Mao H, Jin A, Itahana Y, Clegg H, Lindström M, et al
Cancer Cell 2007 Oct;12(4):355-66

Cancer-associated mutations in the MDM2 zinc finger domain disrupt ribosomal protein interaction and attenuate MDM2-induced p53 degradation.
Lindström M, Jin A, Deisenroth C, White Wolf G, Zhang Y
Mol. Cell. Biol. 2007 Feb;27(3):1056-68

Myc and E2F1 induce p53 through p14ARF-independent mechanisms in human fibroblasts.
Lindström M, Wiman K
Oncogene 2003 Aug;22(32):4993-5005

p14ARF homozygous deletion or MDM2 overexpression in Burkitt lymphoma lines carrying wild type p53.
Lindström M, Klangby U, Wiman K
Oncogene 2001 Apr;20(17):2171-7

Laddar publikationer