Transkribering av #84: Varför angriper kroppen sig själv?

Andreas Andersson: Olle Kämpe är professor vid Institutionen för medicin, Solna vid Karolinska institutet. Han är också överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset. I sin forskning studerar han modellsjukdomar för att förstå autoimmunitet med fokus på hormonsjukdomar. Han är också medlem i Nobelkommittén vid Karolinska institutet samt Kungliga Vetenskapsakademin. Första frågan till Olle Kämpe lyder: Vad är autoimmunitet?

Olle Kämpe: Ja, autoimmunitet är när kroppens immunförsvar, som normalt ska skydda oss mot bakterier, svampar och virus reagerar mot kroppsegna vävnader och endera påverkar deras funktion eller helt och hållet förstör dem. Det här är ju vanliga tillstånd. Det någonting som många säger är den viktigaste sjukdomsgruppen efter hjärt- och kärlsjukdomar och cancer.

Cecilia Odlind: Jaha.

Olle Kämpe: Det ger en högre sjuklighet och i viss mån tidig död, beroende på vilken sjukdom det är.

Cecilia Odlind: Hur många är det som lider av en autoimmun sjukdom?

Olle Kämpe: Det är olika uppskattningar, men någonstans kring sju till åtta procent av befolkningen har någon form av autoimmun sjukdom.

Cecilia Odlind: Det finns väldigt många olika, eller hur? Hur många olika finns det?

Olle Kämpe: Ja, man uppskattar att det finns drygt hundra olika, men varje dag upptäcker man nya sjukdomar som visar sig vara autoimmuna eller gamla sjukdomar där man förstår först nu att det är en autoimmun genes till dem.

Cecilia Odlind: I det här sammanhanget brukar man prata om autoantikropp. Vad är det för någonting?

Olle Kämpe: Autoantikropp, det är någonting som vi framför allt använder diagnostiskt för att diagnostisera om någon har sjukdom. Vi kan ta exemplet diabetes och då kan det ibland vara svårt att avgöra om den typ 1-diabetes, som är en autoimmun sjukdom eller om den typ 2-diabetes som en metabol sjukdom och där det finns en starkare ärftlighet. Då kan vi mäta autoantikroppar för att avgöra hos en nydebuterad patient om det är en typ 1 eller typ 2, och det kommer sedan att styra behandlingen.

Cecilia Odlind: Vad är en autoantikropp?

Olle Kämpe: En autoantikropp är en helt vanlig antikroppar, oftast av den vanligaste klassen av antikroppar vi har, IgG, som vi använder för att skydda oss, till exempel mot virus och som nu under covid-19, är just sådana antikroppar vi vill ha när vi vaccinerar oss mot sjukdomen. Immunförsvaret vid en autoimmun sjukdom. Det är inte rubbat på något sätt, utan det är helt normalt starkt immunförsvar som reagerar lika starkt som mot ett virus och på precis samma sätt. Men tyvärr reagerar på kroppsegen vävnad. Det är många med autoimmuna sjukdomar som tror att de har ett defekt immunsystem. Men så är det inte alls. Vi tror väl mer och mer nu att det här med autoimmunitet är andra sidan av myntet för att ha ett starkt immunförsvar. Vi har ju också sett det under pandemin att kvinnor blir oftare smittade än män för att de jobbar i services yrken av olika slag. Men det är män som blir sjukare och det har man också sett i andra sjukdomar. Att kvinnor har mycket mera autoimmunitet, men ett starkare immunförsvar än vad män har. Man har sett det, i till exempel tuberkulos, att män insjuknar mycket oftare än kvinnor.

Cecilia Odlind: Så i själva verket, det här att drabbas av en autoimmun sjukdom kan snarare tyda på att man har ett bra immunförsvar.

Olle Kämpe: Precis.

Cecilia Odlind: Autoantikroppar de är alltså som vanliga antikroppar som försöker bekämpa någonting som kroppen invaderas av, men de har fått för sig att det nått kroppseget de ska bekämpa.

Olle Kämpe: Ja, precis.

Cecilia Odlind: Kan man säga så?

Olle Kämpe: Exakt.

Cecilia Odlind: De här autoantikroppar. Vad är det som de angriper?

Olle Kämpe: Vid destruktiva sjukdomar som typ 1-diabetes och autoimmun sköldkörtelinflammation så är det proteiner som är vävnadsspecifika som bara finns i den vävnad som angrips och som är inuti cellen. De visar sig inte på utsidan och de har ofta en nyckelfunktion i just den vävnaden. I till exempel sköldkörteln, då är det det enzym vi kallar det TPO som sätter på jodmolekyler på våra sköldkörtelhormoner. Det är nyckelenzymer till sköldkörteln och som bara uttrycks i denna vävnad. Sedan när det gäller icke-destruktiva, då är det saker som finns på utsidan av cellen och som påverkar funktionen. Det kan vara cellytereceptorer som vid Graves sjukdom, alltså giftstruma, eller jonkanaler som finns på utsidan av celler.

Cecilia Odlind: Du har ju nämnt flera stycken autoimmuna sjukdomar, vilka skulle du säga de vanligaste?

Olle Kämpe: De absolut vanligaste, som jag kommer att tänka på, är två sjukdomar som faktiskt är självbegränsande, det vill säga man blir i allmänhet frisk efter ett eller två år. Den ena sjukdomen är subakut tyreoidit, som är en sköldkörtelinflammation som man får efter graviditet, och det där kan drabba faktiskt fem till tio procent av alla kvinnor. Sex månader efter förlossningen så kan de då ha en väldigt grav underfunktion, men repar sig i allmänhet inom 12 månader. Det andra jag tänker på är reaktiv artrit, som är en inflammation i lederna som man till exempel kan få efter en matförgiftning. Där repar man sig också i allmänhet efter ett till två år. Det där är ju någonting vi kanske borde studera mer för att förstå vad det är för mekanismer som gör, inte bara att man får en autoimmun sjukdom, utan vad det är som reparerar? Om vi ska ta andra vanliga sjukdomar så är väl en av de vanligaste, just det Hashimotos tyreoidit eller autoimmun sköldkörtelinflammation som under en livstid säkert drabbar 10 procent av alla kvinnor, men bara några procent av män. Där har vi ju de här stora könsskillnader vi pratade om tidigare.

Cecilia Odlind: Men vet man varför kvinnor drabbas oftare?

Olle Kämpe: Nej, det vet man inte och vi har ju, tillsammans med Nils Landegren i Uppsala och Petter Brodin här satt igång en undersökning för att försöka förstå det där närmare och då är det personer som genomgår könsbyte där vi tar mängder med prover på immunsystemet, alltså hos helt friska människor, för att se vad effekten på hormoner, på immunsystemet och redan på de pilot data vi har nu. Preliminära data så ser man att det är väldigt stora skillnader på en del viktiga celltyper. Men sen är det ju så att vi skiljer oss också när det gäller antalet x-kromosomer och y-kromosomer. Där tittar vi tillsammans med Johan Svensson i Malmö på patienter som har förändringar när det gäller könskromosomerna, men som inte har det på alla sina celler utan att de är så kallade mosaiker. Man kan till exempel ha varit kvinna och ha en del celler som är 46 XX som man ska ha, men där vissa celler saknar en x kromosom om man är 45 x, bara. Då kan vi med modern teknologi idag titta på. Är det någon skillnad vad olika immunceller uttrycker för proteiner beroende på om de är 46 xx eller bara 45 x?

Cecilia Odlind: Då skulle det finnas nån förklaring på x-kromosomer då?

Olle Kämpe: Precis, och det pågår ju mycket forskning kring just x-kromosomen, för är man kvinna så har man två x-kromosomer och man stänger av delar av den ena, men det där är lite oklart, hur det sker. Om det sker olika i olika vävnader. Vi hoppas kunna få svar på det också genom de här studierna.

Cecilia Odlind: Spännande. Antingen kan det vara någonting med x-kromosomer eller så kan det vara någonting med hormoner som kvinnor har andra än män.

Olle Kämpe: Ja, det har de ju.

Cecilia Odlind: Ja, då har de ju, men det är den här könsbytesstudien som ska försöka besvara det?

Olle Kämpe: Precis. Om vi tar alla kända autoimmuna sjukdomar och slår ihop dem. Då är risken för en kvinna att få en autoimmun sjukdom nästan fyra gånger större än för en man.

Cecilia Odlind: Oj. Om bara gå tillbaka till de här personerna som byter kön. Vad är det som man gör egentligen då när man byter kön?

Olle Kämpe: Om man är kvinna och vill bli man, då får man testosteron. Om man är man vill bli kvinna, då stänger man av produktionen av testosteron och ger östrogen.

Cecilia Odlind: Det är det som är den här hormonförändringen som man ser om det kan få någon effekt. Men varför händer det här konstiga att kroppen får för sig att angripa sig själv?

Olle Kämpe: Det är ju det vi inte vet, vi har faktiskt ingen aning om vad som initierar en sådan här attack. Vi vet genom studier av syskon med typ 1-diabetes. Där vet vi att autoantikroppar kan komma flera år innan sjukdomen debuterar. Det är en väldigt lång process och när sjukdomen väl har debuterat, då är vi långt ifrån de som har initierat sjukdomen. Sedan finns det ju tillstånd som liknar autoimmunitet, som glutenintolerans till exempel, och där vet vi ju att det är gluten eller proteinet gliadin som initierar sjukdomen. Men de sjukdomarna uppträder lite annorlunda än andra autoimmuna sjukdomar. Det krävs till exempel att man har en eller möjligtvis två olika vävnadstyper, eller HLA-antigen, för att kunna utveckla sjukdomen. Har man inte det har man inte fötts med det. Då får man ingen sjukdom. Men för vanliga autoimmuna sjukdomar som typ 1-diabetes, kan vissa vävnadstyper öka risken, men även sådana vävnadstyper som sänker risken, kan man få en sjukdom. Man vet att det är samma sak, till exempel vid en narkolepsi som uppträder efter Pandemrix-vaccinationen. Hade du inte rätt vävnadstyp, då kunde du inte få narkolepsi. Men det gäller alltså inte sjukdomar som typ 1-diabetes eller autoimmun sköldkörtelinflammation.

Cecilia Odlind: Så vissa autoimmuna sjukdomar kan drabba alla, men andra kan bara drabba vissa som har en viss typ av vävnad.

Olle Kämpe: Men vissa vävnadstyper ökar risken för typ 1-diabetes, det vet man. Så den har en funktion där också, men det är någonting som inte riktigt vi förstår. Man kan ta ett annat exempel. Vid enstaka fall, när man har en tumör. Då kan man få något som heter ett paraneoplastiskt syndrom. Immunsystemet reagerar på tumören, men den korsreagerar med någon normal vävnad och man får en autoimmun sjukdom. Om man då tar bort tumören helt och hållet upphör i allmänhet autoimmuniteten ganska snabbt. Men om man till exempel har Addisons sjukdom och binjurarna är totalt borta och man kan inte göra något kortisol alls, så kan man ändå 20 år senare uppmätta t-celler i blodet som reagerar med binjurevävnad mot specifikt det mål som immunsystemet har vid en sjukdom, nämligen 21-hydroxylas, ett enzym i binjuren.

Cecilia Odlind: Det är där som du beskrev att när man tar bort vävnaden så fortsätter immunförsvaret att vara aktivt.

Olle Kämpe: Precis, och vi förstår inte varför. Vi undrar ju förstås om det här kan vara något kroniskt virus eller är det någonting annat som fortsätter att stimulera immunförsvaret trots att vävnaden är borta?

Cecilia Odlind: Ett kroniskt virus, det skulle vara något virus som finns hela tiden i kroppen och som man inte blir av med.

Olle Kämpe: Vi har ju många sådana vattkoppor, till exempel. Det kan man ha som barn och sedan får man tillbaks det som bältros när man är gammal.

Cecilia Odlind: Var har det hållit till under tiden?

Olle Kämpe: Det har bara legat och sovit.

Cecilia Odlind: Var då någonstans.

Olle Kämpe: In i nervceller, antagligen.

Cecilia Odlind: Okej, så man vet inte. Det kan ha med genetik att göra, så man får en viss vävnadstyp så har man ökad risk.

Olle Kämpe: Även andra riskfaktorer, genetiskt.

Cecilia Odlind: Men miljöfaktorer? Nu snackade du om något kroniskt virus.

Olle Kämpe: Nu är vi ute på djupt vatten, verkligen, för att det här är ju bara spekulationer. Det är ingenting vi vet särskilt mycket om. När det gäller miljöfaktorer så vet vi i stort sett ingenting. Man kan säga över huvud taget när det gäller mekanismerna för autoimmunitet så vet vi ju oerhört mycket mindre om dem än när det gäller mekanismerna bakom cancer.

Cecilia Odlind: Men varför vet man så lite om det här?

Olle Kämpe: Ja, varför vet de så lite om uppkomstmekanismerna vid autoimmuna sjukdomar? Det är en fråga som är väldigt svår att svara på. Det bedrivs väldigt mycket immunologisk forskning av hög kvalitet, och den forskningen har gått framåt enormt och likaså den genetiska forskningen. Ändå så står vi och stampar när det gäller frågan om vad som sätter igång en autoimmun process. Vi vet ju att om man får en autoimmun sjukdom, då har man en kraftigt ökad risk att få en andra autoimmun sjukdom. Om vi tar det här exemplet med när binjureverken förstörs, Addisons sjukdom, då är risken att få en autoimmun sköldkörtelinflammation under livets gång, den ackumulerade risken är över 50 procent. För de patienterna en brist på vitamin B12 som beror på att de har en autoimmun reaktion där slemhinnan i magsäcken förstörs. Den risken är 20 till 30 procent.

Cecilia Odlind: Det måste vara någonting som hänger ihop här.

Olle Kämpe: Ja. Men vi förstår inte. Så enkelt är det.

Cecilia Odlind: Men jag har hör talas om något som kallas molecular mimicry.

Olle Kämpe: Molecular mimicry är ju att man har ett normalt immunförsvar som reagerar mot någonting och som sedan råkar korsreagera med något kroppseget.

Cecilia Odlind: Lite som det här med tumörerna? Man fick en tumör och kroppen vill bekämpa tumören så då bildas antikroppar mot tumören och sedan råkar det bildas antikroppar mot något som är likt tumörvävnaden.

Olle Kämpe: Precis som sagt, återigen vanlig autoimmunitet så vet vi inte med säkerhet att molecular mimicry har någon som helst betydelse.

Cecilia Odlind: Men det skulle kunna, enligt teorin, vara någonting som kommer utifrån till exempel ett virus eller någonting som kroppen reagerar på. Och sedan hände det där.

Olle Kämpe: Om man har en genetik som tillåter det ökar risken. Så kan det vara. Men sedan är det ju en annan faktor som vi kanske inte diskuterar så ofta. Vi diskuterar ofta miljö och genetik, men vi diskuterar inte slump och just när det gäller immunsystemet så både b-cellerna, de som producerar antikroppar och t-cellerna, de som förstör vävnad, deras receptorer. De sätts ihop slumpmässigt för att kunna generera så många olika kombinationer som möjligt för att kunna möta virus. Så det kan också vara en ren slump hur de här sätts ihop som gör att man ibland ökar risken.

Cecilia Odlind: B-celler och t-celler är försvarets viktigaste celler för att bekämpa olika infektioner kan man säga.

Olle Kämpe: Ja, tillsammans med makrofager och neutrofil. Det finns många olika typer.

Cecilia Odlind: Då menar du att av slump så kan de råka ha fått för sig att någon kroppsegen cell är det som ska bekämpas?

Olle Kämpe: Slumpen kan definitivt spela roll.

Cecilia Odlind: Intressant. Det är svårt att skydda sig mot slumpen. Är det viktigt att stoppa autoimmuniteten i tid? Du pratar om att man kunde upptäcka autoantikroppar långt innan man får symptom.

Olle Kämpe: Ja, precis. Där inte jag är expert, men när det gäller ledgångsreumatism reumatoid artrit så är det viktigt. Om man kommer in med behandlingen tidigt så minskar man risken för allvarlig sjukdom, men man stoppar ju inte sjukdomen.

Cecilia Odlind: Då verkar det ju som att det här är någonting man kan få flera autoimmuna sjukdomar, om man får en så kan man riskera att få flera. Finns det då också en behandling som hjälper mot alla de där?

Olle Kämpe: Nej, det gör det ju inte. Vi pratar numera ofta om immunmodullerande behandling och en sådan behandling som används en hel del är det som kallas rituximab. Det finns också andra och det är olika monoklonala antikroppar där man påverkar immunsystemet. Rituximab, det tar ju bort de här antikroppsproducerande b-cellerna, men av någon anledning som man från början inte alls trodde skulle fungera så tar man bort b-cellerna så påverkar man även sjukdomar som vi är ganska övertygad om är orsakade av t-celler. Till exempel MS där du rituximab fungerar väldigt bra.

Cecilia Odlind: Vad är det som händer vid MS?

Olle Kämpe: Ja, där får man ju en demyelinisering. Där vet man inte riktigt vad immunsystemet är riktat mot, men myelinskidorna angrips.

Cecilia Odlind: Runt nerverna.

Olle Kämpe: Runt nerver och det bildas plack i hjärnan.

Cecilia Odlind: Men man vet inte riktigt varför?

Olle Kämpe: Nej, det vet man inte, men där pågår Fredrik Pihl och andra har en väldigt framstående forskning i det här området kring MS.

Cecilia Odlind: Här på Karolinska institutet, eller hur?

Olle Kämpe: Ja, just det.

Cecilia Odlind: Monoklonala antikroppar som angriper b-celler?

Olle Kämpe: Ja, det var ju monoklonala antikroppar som ursprungligen togs fram för att behandla lymfom av b-cellstyp, och sedan så upptäckte man att de fungerade på autoimmuna sjukdomar och används mer och mer. Vi försöker nu behandla kvinnor med Addisons sjukdom, binjurebarkssvikt, de har en ökad risk, kanske 10 till 15 procent, att också få en autoimmun inflammation i sina äggstockar, och då går de tidigt i klimakteriet väldigt tidigt, kanske i 20-årsåldern till och med innan dess, och blir infertila. Där försöker vi tillsammans med Angelica Kirchberg att om vi kommer in tidigt behandla med rituximab, så det är en pågående studie just nu.

Cecilia Odlind: De här monoklonala antikroppar de går mot b-celler, specifika b-celler? Eller?

Olle Kämpe: Nej. Alla b-celler?

Cecilia Odlind: Men vad händer då?

Cecilia Odlind: Det är också det märkliga att det är väldigt lite biverkningar.

Cecilia Odlind: Är inte det jättekonstigt?

Olle Kämpe: Den biverkan man kan tänka på just nu i covidsammanhang, är ju att vaccinationer fungerar inte så bra efter behandling med rituximab.

Cecilia Odlind: För där är ju tanken då att det ska bildas nya b-celler mot coronaviruset.

Olle Kämpe: Och ett spikprotein i corona.

Cecilia Odlind: Men vad kan ni lära er av det här faktumet att så många av de här sjukdomarna blir bättre av att man slår ut b-cellerna?

Olle Kämpe: Vi måste lära oss någonting och det kan ju vara så att b-cellerna är viktiga för att presentera, som vi säger immunsystemet mål för t-celler. Och om man bryter den kedjan. Återigen vet vi inte om det är mekanismen.

Cecilia Odlind: Nej, men man blir inte mer sjukdomskänslig?

Olle Kämpe: Man blir väldigt lite mer sjuk, förvånansvärt lite. Sedan går ju effekten bort efter ett tag.

Cecilia Odlind: Kan psykiska sjukdomar vara autoimmuna, ha en autoimmun orsak?

Olle Kämp: Det är svårt att tänka sig att hjärnan skulle vara den enda kroppsdel som är befriad från autoimmuna sjukdomar. Det finns ju exempel på någonting som är liknande det tillstånd vi kallar limbisk encefalit, där man får en inflammation och där det finns en grupp som heter neuromyelitis optica eller Devics sjukdom, där man bildar autoantikroppar mot en vattenkanal, aquaporin 4. Det drabbar inte sällan yngre kvinnor och många av de yngre kvinnorna. De har en ofarlig tumör i sina äggstockar, ett så kallat teratom som immunsystemet reagerar på, korsreagerar med aquaporin 4 och då kan man få ett tillstånd som kan missuppfattat som ett psykiskt tillstånd, psykisk sjukdom. Det gör väl att vi tror att det finns fler sådana sjukdomar.Det pågår forskning på Karolinska institutet.

Cecilia Odlind: Men det är egentligen inte så många där man kunnat konstatera det?

Olle Kämpe: Nej.

Cecilia Odlind: De där patienten, de kan man upptäcka tack vare att de först hade den här ursprungliga äggstockssjukdomen?

Olle Kämpe: Nej, ofta är den limbiska encefaliten debutsymptomet. Det är ganska nya kunskaper och man undrar vad som hände med de här patienterna innan man kände till den här kopplingen och hade diagnostik. Man kunde mäta autoantikroppar aquaporin 4.

Cecilia Odlind: Vad är det för symptom?

Olle Kämpe: Man kan bli förvirrad och det kan uppfattas som en psykosliknande tillstånd. Man till och med gå in i en koma.

Cecilia Odlind: Vilka skulle du säga är de stora kunskapsluckorna inom autoimmunitet?

Olle Kämpe: Till exempel vad initierar den autoimmuna reaktionen. Vi har ju en del exempel vi kan studera, en del framstående forskning i Oslo, till exempel. Ludvig Sollid på glutenintolerans. Där vet vi vad som sätter igång den, nämligen gluten. Sedan kan man ju studera sådana här saker som vi har varit inne på har en del paraneoplastiska tillstånd. Ett annat tillstånd som ger oss möjlighet att komma in tidigt från att sjukdomen initieras och där vi vet vad som satt i gång den, är ju den här nya behandlingen med checkpoint blockad som vi använder nu vid en del tumörsjukdomar och som visat sig väldigt effektiv, men samtidigt har en ganska hög frekvens av autoimmuna sjukdomar förenat med den.

Cecilia Odlind: Förklara vad det är.

Olle Kämpe: Checkpoint blockad?

Cecilia Odlind: Ja.

Olle Kämpe: Det var ju ett Nobelpris för några år sedan som Allison och Honjo fick för att de utvecklade en behandling att bromsa bromsen i systemet så att man hade monoklonala antikroppar mot två olika bromsmolekyler, CTLA-4 och PD-1, då kunde man sätta fart på immunsystemet. Det har ju visat sig fantastiskt bra vid till exempel spridd malignt melanom, lungcancer, många andra tumörersjukdomar och då släpper man på bromsen. Men då får man betala priset av att få en ökad risk för autoimmuna sjukdomar, till exempel inflammatorisk tarmsjukdom eller autoimmun inflammation i hypofysen.

Cecilia Odlind: Alltså man släpper på bromsen på sitt eget immunförsvar så att det blir extra aktivt mot den här cancern, och då blir det också extra aktivt mot någonting annat?

Olle Kämpe: Om man jämför kvinnor och män, varför får kvinnor fyra gånger ökad risk för autonoma sjukdomar? Jo, det andra sidan av myntet. De har ett bättre immunförsvar än män, men å andra sidan betalar de priset med ökad risk för autoimmunitet. Här är det likadant, men det ger oss möjlighet att komma in väldigt tidigt när autoimmuniteten startar. När den autoimmuna reaktionen kommer igång.

Olle Kämpe: Det kan vi inte göra vid typ 1-diabetes till exempel.

Cecilia Odlind: Där pågår också studier?

Olle Kämpe: Där pågår det studier över hela världen även vi har försökt, men inte lyckats än så länge.

Cecilia Odlind: Förstå vad det som händer?

Olle Kämpe: Nej, precis. Inte ens förstå vad immunsystemet är riktat mot i de här tillstånden har vi ännu inte lyckats med.

Cecilia Odlind: Du sitter ju med i Nobelförsamlingen och Nobelkommittén vid Karolinska institutet. Om någon kommer på den här lösningen och förstår vad autoimmunitet beror på, är det ett potentiellt Nobelpris då eller?

Olle Kämpe: Ja, om det i sin tur också leder till en rationell behandling, så man kan förebygga det. Till exempel att man skulle kunna identifiera att det är ett virus som är det som är den initiala reaktionen. Man kan utveckla ett vaccin som gör att man inte får det viruset. Då skulle det kunna vara det, men vi vet ju inte alls om det ligger till på det sättet.

Cecilia Odlind: När det kanske visar sig att det är slumpen.

Olle Kämpe: Precis och då vet jag inte vad vi skulle kunna göra, men å andra sidan, forskningen har ju visat att den kan få fram saker som vi tidigare inte alls trodde på. Många gånger när man när man forskar. Då är ju inte det effektivaste sättet att forska för att få fram en kur utan att forska på grundnivå. Sedan helt plötsligt och helt oväntat så upptäcker man en mekanism som sedan kan få klinisk betydelse.

Cecilia Odlind: Är det oftast så viktiga upptäckter har gjorts, menar du?

Olle Kämpe: De största och allra viktigaste har definitivt gjorts på det sättet att man tittat på grundforskningen som har lett fram till kliniska. Ska vi ta covid-19, det viktigaste som har hänt här är mRNA-vacciner. Det är ju forskning som är flera decennier bak i tiden där man inte alls forskade för att utveckla vaccin, utan från början för att förstå varför vanligt mRNA var immunogent och sedan kunde man kemiskt modifiera det för att göra det mindre immunogent. Det är modifierat mRNA vi använder i vacciner idag. Man säger ofta att det tog mindre än ett år att få fram vaccinet. Det är inte riktigt korrekt, utan det byggde ju på grundforskningsresultat sedan många tiotals år tillbaka.

Cecilia Odlind: Det har vi haft Matti Sällberg här som har påpekat också, men det tål att upprepas. Vad handlar er forskning om?

Olle Kämpe: En stor del av forskningen handlar om att identifiera vad är immunsystemets mål vid de här olika sjukdomarna? Ungefär som vi försöker förstå vad immunsystemets mål vid en virusinfektion. Vi har använt en rad olika metoder för att försöka lösa det. En av de första sjukdomarna vi löste det var Addisons sjukdom, där vi identifierade för nästan trettio år sedan att det var 21-hydroxylas, ett enzym som bara finns i njurbarken som är immunsystemet. Nu använder man den här testen av autoantikroppar mot 21-hydroxylas för att diagnostisera sjukdomen över hela världen.

Cecilia Odlind: Det är viktigt alltså att förstå exakt vad det är som angrips vid den autoimmuna reaktionen.

Olle Kämpe: Det i alla fall en pusselbit på vägen. Vi vet, i de allra flesta fall så reagerar autoantikroppar och t-celler, den andra viktiga benet i immunsystemet, mot samma protein. I det här fallet 21-hydroxylas. Vi har fortsatt på ett systematiskt sätt försöka hitta nya och bättre metoder för att snabbare och snabbare kunna identifiera det här vid olika sjukdomar. Men parallellt med det här så har vi intresserat oss väldigt mycket för Addisons sjukdom och successivt genom åren, tack vare de kliniker som Sophie Bensing här vid Karolinska institutet. Med kliniker på alla universitetssjukhus i landet så har vi byggt upp världens största biobank för Addisonpatienter. Då har vi haft väldigt stor nytta av att vår patientförening här i landet har varit positiv till forskning och uppmanat alla att vara med. Det gör att vi har nu 80 till 90 procent räknar vi med av alla Sveriges Addisonpatienter i den här biobanken.

Cecilia Odlind: Vad har ni lärt er av dem?

Olle Kämpe: Bland annat använt dem för en stor genetisk studie där vi kombinerade biobank i Stockholm med en biobank i Bergen och då undersökte genetisk vilka gener exakt involverade i det här. Då ser vi att de här vävnadstyperna vi pratade om tidigare, de har väldigt stor betydelse, men det finns också en fem till sex andra gener som har mycket stor betydelse och sammanlagt så kan vi förklara 30 till 40 procent av ärftligheten med de här ganska få generna vid Addisons sjukdom.

Cecilia Odlind: Har du några andra exempel på sådana autoantigen som ni har identifierat?

Olle Kämpe: Ett ganska nytt exempel som Nils Landegren har varit drivande i. Han tittade först på en autoimmun prostatatit som förekommer vid en ovanlig sjukdom som vi ofta använder som modell autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1 kallas den.

Cecilia Odlind: Som drabbar prostata?

Olle Kämpe: I det här fallet, män du kan drabbas då av en prostatatit och också få nedsatt fertilitet på grund av det. Då testade han. Han satte upp 9600 proteiner, en och en på en liten glasslide, en REI som vi kallar det. Och sedan så testade han med patient-sera och sedan såg han vilka proteiner det band. Det protein som band allra starkast, där han också såg att det bara var män som hade den här autoantikroppen. Det var ett enzym som heter transglutaminas 4. Då kan man ju fråga sig varför är det intressant? Jo, vid glutenintolerans som vi pratade om tidigare så utlöstes ju den av gluten, men autoantigenet är transglutaminas 2 och då börjar vi fråga oss hur många transglutaminas finns det egentligen? Det visar sig att vi har nio olika gener för transglutaminas.

Cecilia Odlind: Då hade ni alltså sett att en autoimmun sjukdom som drabbar prostata var kopplat till det här och glutenintolerans var kopplad, som också är en autoimmun sjukdom.

Olle Kämpe: Ja.

Cecilia Odlind: Så tänkte ni att det kanske fanns fler?

Olle Kämpe: Ja, och så kunde vi också se att det fanns en tredje beskriven och det är en väldigt besvärlig blåsbildande och kliande sjukdom som heter dermatitis herpetiformis. Då var det ett transglutaminas som bara finns uttryckt i hud transglutaminas 3. Finns det tre av nio transglutaminaser som är autoantigen, kanske det finns fler. Vi ställde oss frågan: Kan man gå baklänges? Normalt sett så tar man en sjukdom och så försöker man från den sjukdomen förstå vad immunsystemet angriper. Vi ställde den omvända frågan: Om vi har ett potentiellt autoantigen, kan vi i så fall hitta sjukdomen? Då fanns det ett annat transglutaminas som är tryckt i huden, transglutaminas 1. Vi fick samtidigt kontakt med en äldre japansk forskare som hela sitt liv hade ägnat åt att titta på massa olika hudsjukdomar och hade serum från var och en av de här proverna sparade. Vi bad att få tio sera från varje hudsjukdomar han hade. Så började Nils Landegren och en doktorand som heter Maribel Aranda testa det här. De höll på vecka ut och vecka in, och det var bara negativt och negativt då. Efter någon månad frågar vi oss om det här verkligen var en produktiv väg, men fortsatte ändå några veckor till. Och helt plötsligt så kom det då upp en sjukdom som hade väldigt höga nivåer av autoantikroppar mot transglutaminas 1. Det här är vad jag vet att första gången som man går bakvägen, och det gör ju att man kanske ska göra det i andra sammanhang när det finns proteiner i en familj, likartade proteiner. Det här är ett nytt sätt att förstå. Det löser inte autoimmunitet.

Cecilia Odlind: Nej.

Olle Kämpe: Det blir bara en pusselbit. En ny bokstav i kryptot som vi försöker lösa.

Cecilia Odlind: Var det skål då när ni äntligen hittade det det där, eller?

Olle Kämpe: Vi skåla lite när det har publicerats och det kommer när som helst publiceras i Amerikanska vetenskapsakademiens tidskrift PNAS.

Cecilia Odlind: Då blev skål eller tårta eller lussebullar.

Olle Kämpe: Lussebullar kanske så här års. Vore inte så dumt.