Transkribering av #80: Vad vet du om Parkinsons sjukdom?

Visste du att Parkinsons sjukdom kan påverka luktsinnet, rösten och ansiktsmimiken? Förutom mer kända rörelsesymtom som stelhet och skakningar kan patienterna även drabbas av trötthet, oro och depression. Professor Per Svenningsson berättar om orsaker, behandlingar och om forskningsläget i stort. Poddavsnittet publicerades 3 november 2021. Här kan du läsa intervjun i textform istället för lyssna.

Detta är en transkribering av intervjun i avsnitt 80 av Karolinska Institutets podcast Medicinvetarna.

Cecilia Odlind: Per Svenningsson är professor vid Institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet och han är också överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset. Han har forskat på Parkinsons sjukdom sedan 1990-talet. Och Andreas, din första fråga till Per var: Vad är Parkinsons sjukdom?

Per Svenningsson: Parkinsons sjukdom diagnostiseras baserat på olika rörelserubbningar. Så personerna som drabbas av den här sjukdomen har ett rörelsearmod eller en förlångsamning ofta i gången, men det kan också vara finmotorisk. Sedan har man en stelhet, oftast i armarna, och ungefär tre fjärdedelar av alla personer har också skakningar, framför allt i vila. Så det är så vi diagnostisera Parkinsons sjukdom. Men sedan som vi kommer att höra senare, innefattar sjukdomen bra mycket mer.

Andreas Andersson: Vad beror det på, den här sjukdomen?

Per Svenningsson: I de flesta fall vet vi inte riktigt utan vi kallar det idiopatisk Parkinsons sjukdom, men det finns vissa genetiska former och lite genetiska riskfaktorer. De två tydliga patologiska kännetecknen som man ser när en person har gått bort i Parkinsons sjukdom är att man har någonting som kallas Lewykroppar. Det är proteinaggregat som då initialt finns i hjärnstammen eller till och med i mag-tarmkanalen, men som sedan engagerar större delen av hjärnan. Och det som också är väldigt typiskt och som ger de motoriska besvären som jag talade om initialt, är att man har en förlust av neurotransmitton dopamin. Förlusten på dopamin kan man se genom att göra olika, som man säger, nuklearmedicinska undersökningar, SPECT och PET, då man har ligander som är svagt radioaktivt inmärkta för exempelvis dopamintransportören eller för flourodopa säger vi, som bildar dopamin. Så det här är något som vi använder oss utav kliniskt för att stödja diagnostiken och följa sjukdomsprogressen. Kring de här Lewykropparna är det en väldigt aktiv forskning nu, för att också försöka hitta olika nuklearmedicinska tracers, som man säger, för att kunna detektera. Men vi är inte riktigt där ännu.

Andreas Andersson: Hur ser förloppet ut över tid i Parkinson?

Per Svenningsson: Det första som man ändå måste understryka är att det är väldigt individuellt. Förmodligen är Parkinsons sjukdom ett syndrom med olika biologiska patologiska ingångar. Så för vissa personer fortskrider sjukdomen relativt långsamt, framför allt de första åren. Vi pratar om en honeymoon-period som kan vara 5–10 år, då man visserligen har en viss förlångsamning, man har skakningar och kanske lite finmotoriska besvär och kanske en del icke motoriska symptom, som vi kommer in på, men de kan kuperas ganska väl med de läkemedel som vi har. Vi har drygt ett tiotal olika läkemedel. Och det händer nu för mig när jag sitter på min klinik, att jag träffar personer som har haft Parkinsons sjukdom i 30 år. Men samtidigt är det så att det är en annan grupp av patienter som redan efter 5–7 år blir kraftigt drabbade och drabbas av olika biverkningar till medicinen, och de här icke motoriska symptomen som kan vara demens eller svåra blodtrycksfall kan vara väldigt påtagliga.

Andreas Andersson: Kan man säga att Parkinson är en dödlig sjukdom?

Per Svenningsson: Nej, det tycker jag inte. Man dör med Parkinson, inte utav Parkinson.

Andreas Andersson: Kan man säga något om vilka det är som typiskt drabbas av Parkinson?

Per Svenningsson: Ja, det är företrädesvis män. Så det är ungefär 60 procent män och de flesta är lite drygt 60 år. Men det finns också yngre personer som drabbas av Parkinsons sjukdom. Och om man är i 40-årsåldern så kan man ha genetiska former av Parkinsons sjukdom.

Andreas Andersson: Vad finns det för andra former? Om det inte är genetiskt?

 

Per Svenningsson: Då är det vi kallar idiopatiskt och det stora flertalet är det, och då vet vi fortfarande inte varför man har drabbats av Parkinsons sjukdom.

Andreas Andersson: Finns det några socioekonomiska faktorer? Att det är särskilda inkomstgrupper som drabbas mer än andra?

Per Svenningsson: Inte riktigt tydligt faktiskt. I själva verket är det som så att många personer som drabbats av Parkinsons sjukdom, skulle jag vilja säga, är något av renlevnadsmänniskor. De har inte rökt och de har haft en ganska hälsosam kost. Så det är inte något jättetydligt mönster, det är det inte. Sedan ska jag lägga till att det finns, men det är väl inte riktigt aktuellt i Sverige inte i nuläget åtminstone, att det finns vissa riskfaktorer som tungmetaller och bekämpningsmedel och så som vi vet kan inducera är Parkinsonism. Så om man går till länder utanför Sverige kan det säkert vara så att det finns isolat där man har blivit utsatt för den här typen av metall eller bekämpningsmedel och har då en ökad incidens för Parkinsons sjukdom.

Andreas Andersson: Men andra klassiker livsstilsmässigt, som rökning och alkohol och stillasittande, har det någon påverkan?

Per Svenningsson: Rökning, jag brukar inte rekommendera mina patienter att börja röka, men det är så att nikotin är skyddande, väldigt tydligt mot Parkinsons sjukdom. Jag brukar inte heller rekommendera mina patienter att använda nikotinplåster, men vi vet att nikotin är klart skyddande vid Parkinson. Alkohol är nog varken från eller till. Stillasittande är förmodligen dåligt även vid Parkinson, för dels finns det vissa studier som talar för att om man har motionerat så har man lite lägre risk att utveckla Parkinson, och sedan finns det också mer data som talar nu för att diabetes typ-2 kan vara lite av en riskfaktor för att utveckla Parkinsons sjukdom. Jag ska dock tillägga att motion inte heller är alldeles entydigt. För jag följer före detta olympier i olika konditionsidrotter och så, och det händer ibland att jag säger till patienterna som jag följer att du måste försöka motionera mer och då får jag som svar att: ”Jamen Per, jag ju sprungit fem maratonlopp”. Det är inte helt entydigt.

Andreas Andersson: När det gäller just diabetes typ-2 så vet vi också att tobak och nikotin är en riskfaktor för att få diabetes typ-2, så det blir lite dubbelt.

Per Svenningsson: Jag har det är lite speciellt, det var det jag menade med att det ibland är renlevnadsmänniskor som få Parkinson, då är det som så att dels har nikotin en skyddande effekt. Men sen har koffein också en kraftigt skyddande effekt. Och det är också visat i flera stora studier. Och det tredje som har en skyddande effekt på Parkinsons sjukdom är att man har höga nivåer av urinsyror, urat, och det kan man få i sig effektivt genom att äta blodiga biffar och dricka portvin.

Andreas Andersson: Det lät ju hoppfullt. Men hur ser det ut globalt? Sverige är känt som världens näst mest, har jag för mig, kaffedrickande land. Vi borde ha väldigt lite Parkinson här då.

Per Svenningsson: Det här som jag talar om är mer modifierande faktorer så jag tror inte att det har ett så stort genomslag och vi blir också ganska gamla i Sverige relativt sett.

Andreas Andersson: Så det är förhållandevis vanligt av det skälet i Sverige.

Per Svenningsson: Jag tror inte att Sverige sticker ut egentligen, utan det är nog ungefär som i resten av Europa.

Andreas Andersson: Finns det delar av världen där det ser annorlunda ut?

Per Svenningsson: Nej, det är inte så att det är så där slående. Jag följer en annan patientgrupp, Huntingtons sjukdom, som är en autosomalt dominant genetisk sjukdom, och där är det väldigt tydligt att det finns vissa regioner i Venezuela där det finns jättemycket fall medan det exempelvis i Kina är väldigt få fall. Men Parkinsons sjukdom skulle jag vilja säga är ganska jämnt spridd över hela världen.

Andreas Andersson: Ska vi gå in lite mer i detalj på behandlingar och mediciner? Vad kan ni göra idag och vad kan ni inte göra?

Per Svenningsson: Så vad man gör initialt är att man konstaterar att en person har lägre nivåer av dopamin genom att göra de här imaging hjärnavbildningsmetoderna, och då tillför vi dopamin på olika sätt. Vi kan antingen ge läkemedel som minskar nedbrytningen av dopamin genom att hämma vissa enzymer. Vi kan ge förstadiet till dopamin L-Dopa, det är golden standard. Det upptäcktes en gång i tiden av Arvid Carlsson, och forskare på Karolinska har också gjort jättestora insatser på det här området. Sedan kan vi också ge dopaminagonister som direkt stimulerar dopaminreceptorer. Och det här ges antingen i tablettform, och när personen med Parkinson har haft sjukdomen i några år kan man också ge L-Dopat i pumpform, som gör att det blir ännu mer stabilt. Utöver det så har vi vissa läkemedel som också påverkar andra mekanismer, bland annat om man får någonting som heter överrörlighet, som man kan få efter flera års behandling med L-Dopa. Då har vi ett läkemedel som heter amantadin som kan dämpa överrörlighet som verkar icke dopaminergt, men som har en god effekt på det symptomet. Och sedan har vi, om man får en otillräcklig effekt av sin medicinering, då kan vi använda en annan terapi som heter deep brain stimulation, som är en fantastisk upptäckt gjord för ungefär 20 år sedan, och det innebär att man stimulerar med hög frekvent elektrisk stimulering i vissa givna hjärnområden. Och då kan man reducera framför allt skakningar men även stelhet på ett väldigt signifikant sätt. Det är inte riktigt alla personer med Parkinsons sjukdom som kan få det här DBS, det finns en åldersgräns och man måste ha bra balans och man får inte heller vara alltför psykiskt instabil.

Andreas Andersson: Vad beror de här begränsningarna på?

Per Svenningsson: Det är att det kan ge biverkningar. Så det är en väldigt kraftfull terapeutisk effekt, men det kan påverka balans, framför allt tal, delvis. Numera finns det sådana här DBS-devices eller apparaturer där man kan ha olika inställningar. Så man kan ha en inställning för när man ska gå och en annan inställning för hur man ska tala för man påverkar då bansystem som också kan påverka talet.

Andreas Andersson: Hur ser de ut, är det som en hjälm man sätter på sig med elektroder?

Per Svenningsson: Nej, det är ungefär som en pacemaker kan man väl säga. Man har ett batteri som ligger ovanför på bröstnivå, och sedan har man sladdar inopererade och som går, man ser inte det, men det går under huden, upp till hjässan och där är de sedan då kopplade till en elektrod som hela tiden stimulerar högfrekvent.

Andreas Andersson: Hur många i Sverige är det som får den här deep brain stimulation idag?

Per Svenningsson: Det är ganska många. Worldwide är det mer än 100 000 som har fått den här behandlingen, så det är en etablerad metod. Och på neurokirurgen här på Karolinska opereras det varje onsdag. Så det är flera hundra personer i Sverige som har den här behandlingen.

Andreas Andersson: Hur länge räcker batteriet?

Per Svenningsson: Tre år.

Andreas Andersson: Och sitter det på in eller utsidan?

Per Svenningsson: Det sitter på insidan, så man får göra ett litet snitt och ta ut det när man ska byta det.

Andreas Andersson: Det är en förhållandevis ny terapi, som du berättade, händer det att människor när de åldras blir tvungna att avbryta den här behandlingen?

Per Svenningsson: Ja, det kan väl hända, men det är ganska ovanligt att man gör det, men det kan inträffa att man behöver ta bort elektroder. Det kan vara att man kanske måste göra olika former av radiologi. Jag har haft en patient en gång som hade denna behandling att blev djupt deprimerad så att man tyckte att han skulle vara aktuell för ECT eller elchocksbehandling och då var tvungen ta bort de här elektroderna. Men det är väldigt ovanligt att man behöver ta bort elektroderna. Som sagt, vad det gäller våra personer med Parkinsons sjukdom, man kämpar på och behandlar i ett samspel med patienterna tills man går bort, och den här DBS-behandlingen, den är väldigt bra då för framför allt de motoriska symptomen, men det är ändå som så att sjukdomen kan fortskrida vad det gäller den kognitiva nedsättningen och kanske det som jag berättade om blodtryck och så. Så det blir andra symptom som man då kanske fokuserar mer på, men DBS:en i sig, den effekten sitter i i väldigt många år.

Andreas Andersson: Ska vi kanske prata lite mer om det, för det tror inte jag är lika känt. De här skakningar är väldigt välkända, och alla som såg OS-invigningen 1996 i Atlanta med Muhammad Ali som tände elden ganska kraftigt påverkad av sin Parkinson och även Michael J. Fox, den amerikanska skådespelaren är välkänd. Men vilka andra symptom, om vi går in på det, förutom dessa skakningar drabbas Parkinson-patienter av?

Per Svenningsson: Det är en rik flora här. Jag hörde en journalist som berättade för mig att hans första symptom var att han fick en beslöjad röst och att han hade svårt för att hålla sina reportage och besvärades av det. Så det kan vara ett första symptom. Ett första symptom motoriskt kan vara att man har svårt med framför allt skruvande rörelser. Den typen av rörelser kan vara svåra. Oftast, det kanske är något som vi mer märker, men vissa patienter lägger märke till det att man förlorar armpendling. Och det är nästan alltid så att en person med Parkinson har en sida som är sämre, så man pendlar inte armen då. Men det som kanske är ännu mera viktigt att ta upp är att vi talar om en pre-motor fas. En fas innan man får de här motoriska symptomen, och då är det fyra olika yttringar som personer kan ha och som man sedan i efterhand kan konstatera att det förmodligen var de första symptomen på Parkinsons sjukdom. Det är att man kan få en sömnstörningar som heter REM sleep behavior disorder, och det innebär att under REM-sömnen, när vi som inte har det ligger och helt tappar kroppstonus och ligger och drömmer så får de personer som har RBD eller REM sleep behavior disorder istället en ökad kroppstonus och lever ut drömmar. Så de ligger och skriker och fäktar. Och man kan ramla ur sängen eller, vilket är vanligare, störa sänggrannen. Så det här är så pass allvarligt att man kan söka sjukvård för det, ibland. Så det är ett sådant här tidigt symptom. Och har man det här REM sleep behavior disorder konstaterat, då har man 20-falldigt ökad risk att få Parkinson sedan, så det är förmodligen ett tidigt symptom. Tre andra symptom som kan komma tidigt är att man kan förlora luktsinnet, man kan bli förstoppad och man kan vara deprimerad.

Andreas Andersson: Det är väldigt spretiga symptom.

Per Svenningsson: Det är det. Fast då finns det en modell kring hur Parkinson utvecklas, och den är också delvis baserad på neuropatologiska studier, framför allt av en tysk patolog som hette Heiko Braak, och han har då studerat de här Lewykropparna som vi pratade om initialt, hos personer som har avlidit, och funnit att Lewykroppar finns väldigt tidigt i mag-tarmkanalen och luktbulben, och sedan fann han dem väldigt, väldigt tidigt i hjärnstammen. Det finns koppling till det här med förstoppning, med mag-tarmkanalen, med luktbulben, med hyposmin, och sedan hjärnstammen, som är väldigt viktig för reglering av sömn och sinnesstämning. Så förmodligen är det så att sjukdomen börjar i de här regionerna och så småningom engagerar det dopamin-neuroner och då får man den här triaden av motoriska symptom, förlångsamning, skakningar och stelhet.

Andreas Andersson: I det allra första avsnittet av den här podcasten fick vi lära oss att det här med luktbortfall är väldigt vanligt. Det är många, många fler än jag visste om, även om jag inte vågar säga någon siffra nu. Men om man tänker på de här symptomen som du nämnde, de tidiga symptomen, när bör man söka hjälp om man känner igen sig i ett eller flera av de här?

Per Svenningsson: Man kan se på det på två sätt. Vi finns där och man kan sätta in symptomatisk behandling, framför allt för de här motoriska symptomen, skakningar och för långsamning. Och det är inte som så att medicinerna på något sätt påskyndar sjukdomsförloppet, så man bör komma i gång med den medicineringen så snabbt som möjligt. Samtidigt saknar vi tyvärr bromsmedicin. Så i nuläget behöver man inte heller ha dåligt samvete om man inte har sökt vid tidiga symptom, för vi kan tyvärr inte bromsa sjukdomsförloppet. Så snart vi har en bromsmedicin kommer jag att säga att man ska söka väldigt, väldigt tidigt för då vill man ju, om man har en bromsmedicin, gå in så tidigt som möjligt för man har så mycket som möjligt kvar att bevara. Men vi är tyvärr inte riktigt där ännu.

Andreas Andersson: Medicinerna funkat med tiden sämre, vad beror det på?

Per Svenningsson: Vissa mediciner som dopaminreceptoragonister kan helt enkelt vara nästan lite för svaga när man får en kraftig, dopaminsystemet genererar och det tillkommer andra symptom, så de räcker inte till utan man måste gå med L-Dopa. L-Dopa är lite kraftfullare. Men nackdelen då, vad som händer över tid, är att varje L-Dopa tablett som man tar får allt kortare effektduration. Så initialt kanske man tar medicinen tre gånger om dagen och då tar man kanske var femte var sjätte timme, men så småningom måste man ta den var fjärde, var tredje, till och med varannan timme, kan det bli då. Så det är inte så att medicinen slutar fungera, men varje tablett har en kortare duration. Och sedan kan man hamna i det här läget att man får en överreaktion på varje tablett och utvecklar någonting som heter överrörlighet.

Andreas Andersson: Det vill jag veta mer om, överrörlighet. Berätta, vad är det för någonting?

Per Svenningsson: Det är ett symptom som egentligen triggas dels av att man blir sämre i sjukdomen, men det är framför allt personer som har L-Dopa som får det. Så det är väl så att hjärnan blir hyperkänslig och reagerar, när man bara gå över lite gran i sin medicinering, då med att man helt enkelt rör sig mer och lite okontrollerat.

Andreas Andersson: Så spasmer typ?

Per Svenningsson: Nej det är oftast så att man kanske flänger lite extra med armarna eller sitter och nickar lite, och ibland kan det vara lite att man sitter och grimaserar. Ofta, ska jag säga, är det så att personen i fråga kanske inte är så störd av det, utan personerna föredrar att vara lite lätt överrörliga jämfört med att vara, som vi säger, of. Att man är väldigt stel och väldigt långsam. Så vissa personer kan tendera själva att ta lite mer medicin för man är väl också mentalt lite mer uppåt när man är överrörlig. Så det ska man komma ihåg, att man måste höra med personen i fråga hur den mår. För omgivningen reagerar ofta på det här och tycker att det ser obehagligt och jobbigt ut. Och blir det för mycket så är det också förenat med risk för fall och man kan till och med gå ner i vikt för att man rör sig så mycket. Vi har en behandling i nuläget för överrörlighet, men den hjälper inte för alla personer. Så just nu försöker vi att ta fram nya terapier mot den här komplikationen till L-Dopa terapi hos personer som haft Parkinson under flera år.

Andreas Andersson: Jag vet inte om du följde just den serien, jag gjorde det för jag tyckte att den var riktigt rolig, en amerikansk sitcom som hette Spin City, har jag för mig, som handlade om spinndoktorer runt borgmästaren i typ New York. Och där spelade Michael J. Fox huvudrollen. Men de senare säsongerna där kunde man se på hans rörelsemönster även i skådespeleriet att han fick större och större gester. Är det så man kan förstå det här lite gran?

Per Svenningsson: Michael J. Fox själv är väldigt överrörlig. Han har drabbats av det här sedan några år tillbaka, så om man vill se på en person som är överrörlig så är han ett bra exempel på det.

Andreas Andersson: Du nämnde tidigare att man inte dör av Parkinson utan att man dör med Parkinson. Får man sitt liv förkortat av Parkinson?

Per Svenningsson: Nej, jag tror att de siffrorna som vi har publicerad åtminstone för Sverige inte visar på det i nuläget. Och är det så så är det väldigt marginellt.

Andreas Andersson: Jag tänker inte minst på att du nämnde att depression är en vanlig följd. Man skulle kunna tänka sig en risk för ökade suicid-prevalens i den här gruppen.

Per Svenningsson: Ja, depression vid Parkinson är något som jag själv tycker, jag tycker att de flesta aspekterna är väldigt fascinerande och meningsfulla att försöka engagera sig i, men depression är ett område där jag också har forskat en del kring oberoende av Parkinson. Och depressionen vid Parkinson ändrar nog karaktär. För den är som sagt ofta ett symptom som föregår att man får motoriska symptom och den depressionen kan man då säga är väldigt neurokemisk, baserat på att man har lägre nivåer av dopamin i det limbiska systemet, och noradrenalinet är sänkt och serotoninet är sänkt. Så det är en väldigt neurokemiskt inducerad depression där symptomen är mer att man har svårt att finna motivation, man känner en anhedoni, svårt att känna belöning, men det är inte det här att man har kraftig självanklagelse eller känner synd och skam och att man känner att man har livsleda. Sedan blir det en reaktiv depression, precis som du är inne på, när man väl har fått diagnosen. Och man blir handikappad och påverkad av sjukdomen men då är andra komponenter som kommer in. Man är också väldigt stresskänslig när man har Parkinsons sjukdom. Men det här som du nämnde med självmord är inte, det är möjligt att det är lite lätt ökat men det är inte någonting som de flesta personerna funderar kring trots allt. Så depressionen yttrar sig mer i det här att man inte är så exekutiv och man är lite apatisk, men också det här att man inte känner belöning. Så det är inte riktigt den här livsledan som kanske präglar mer en unipolär depression för personer som inte har Parkinson.

Andreas Andersson: Om vi går in lite på forskningsläget och var vi befinner oss och var vi har funnits tidigare. När tror du att en botande behandling kan föreligga?

Per Svenningsson: Man får börja med att hitta en bromsande behandling, och jag har arbetat på Karolinska sedan början av 1990-talet och också arbetat djurexperimentellt och gör det fortfarande under många år. Och det finns jättemycket bra uppslag och många olika tillvägagångssätt att försöka bromsa sjukdomsprogressen. Tyvärr har det varit svårt att translatera många av de här uppslagen och det beror delvis på att det trots allt är en så långsam progress och en heterogen patientgrupp. Så man måste, för att verkligen se att man bromsar sjukdomsförloppet, följa väldigt många personer under en väldigt lång tid. Och det är sällan, eller inte så ofta, som man har resurser för det. Så i nuläget har vi ingen bromsande terapi, men det pågår en rad olika studier i världen med olika uppslag. Och vi försöker också visa framfötterna på Karolinska och har avklarat två studier relativt nyligen och har två studier som pågår. Och de studier som pågår just nu är dels ett läkemedel som påverkar insulinomsättning och har en relation till diabetes, används vid diabetes typ-2 som är en så kallad GLP-1 agonist, och där finns det publikation i Lancet från 2018 av en engelsk grupp som har visat med data på att den kan förlångsamma sjukdomsprogressen. Så vi försöker delvis att upprepa de resultaten, men också att göra en hel del hjärn-imaging för att försöka förstå hur det här i så fall går till, få en biologisk förståelse för det. Det andra vi gör är att vi använder ett antiinflammatoriskt läkemedel som heter Montelukast som har tagits fram av Bengt Samuelsson här på Karolinska Institutet och mycket baserat på hans Nobelprisvinnande forskning kring leukotriener. Och där finns det djurexperimentell data som talar för att Montelukast kan bromsa sjukdomsförloppet och vi har påbörjat studien på personer med Parkinsons sjukdom med denna behandling också.

Andreas Andersson: Har du några tidiga indikationer på hur det verkar se ut?

Per Svenningsson: Vad vi kan säga för båda dessa terapier är att det inte verkar vara förenat med några kraftiga biverkningar. Det är det för tidigt att säga om de kan ha en bromsande funktion. Och vi måste förmodligen göra större studier sedan i flera center. Men vi försöker dra vårt strå till stacken. Vad som annars sker ute i världen, där vi i nuläget inte är med, är att man har olika terapier för att försöka förhindra spridningen av de här Lewykropparna alfasynuklein aggregaten och där är det flera stora läkemedelsföretag, och bland annat också svenska företag som har aktiva program.

Andreas Andersson: Lewykroppar, var det så?

Per Svenningsson: Ja, Friedrich Lewy hette en tysk patolog som beskrev det för nu nästan 100 år sedan, de här, det är som proteinaggregat som man kan se som patolog. Patognomont för Parkinsons sjukdom, men också för Lewykroppsdemens, som är den näst vanligaste formen av demens. Och Lewykroppsdemens går i Parkinsons sjukdom, så det är inte så ovanligt för min del att jag träffar personer som har en förlångsamning, men sedan får de också problem med förvirring, demensliknande symptom och framför allt fluktuerande hallucinationer. Och då visar det sig att då är det här inte Parkinson, utan då är det Lewykroppsdemens i stället. Men de två sjukdomarna har nära släktskap.

Andreas Andersson: Det låter ju mycket obehagligt med hallucinationer. Hur vanligt är det?

Per Svenningsson: Ja, framför allt att det fluktuerar över dygnet gör det hela lite komplicerat, för då kan en person fungera väldigt bra på förmiddagarna men sedan ha hallucinationer. Och hallucinationerna är i stort sett alltid synhallucinationer. Det brukar vara som så att en stolpe blir en gubbe, man läser in olika konturer framför allt när det skymmer. Så kan det börja, men sedan kan det vara så att man har flera personer som sitter tillsammans med en själv i soffan och så när det blivit mer manifest.

Andreas Andersson: Det faktum att Parkinson oftast i alla fall drabbar äldre personer, är det någonting som du tänker påverkar viljan att satsa på forskning och läkemedelsutveckling?

Per Svenningsson: Nej, jag tycker faktiskt inte det. Jag tycker att både läkemedelsindustrin och akademiska forskare är väldigt engagerade i att ta fram nya behandlingar av Parkinsons sjukdom. Man känner som kliniker att det finns ett starkt stöd. Det är många olika studier som pågår. Vi saknar det här stora genombrottet i nuläget. Det senaste genombrottet för behandling av Parkinsons sjukdom var det här DBS eller djup hjärnstimulering och det är nu 20 år sedan.

Andreas Andersson: Det här är kanske en mer grundläggande fråga, men jag är inte säker på att vi redde ut det. Hur många i Sverige får den här diagnosen varje år ungefär?

Per Svenningsson: Det ungefär 25 000 personer i Sverige som har Parkinsons sjukdom, så det är väl ungefär ett par tusen per år kanske som insjuknar i Parkinsons sjukdom.

Andreas Andersson: Det är rätt många patienter.

Per Svenningsson: Det blir lite mer imponerande om man säger hur många som har det i världen, för då är det 8 miljoner.

Andreas Andersson: Den genetiska aspekten, hur ärftligt är det?

Per Svenningsson: Då finns det vissa familjära former både, som vi säger, autosomalt dominanta och autosomalt recessiva former. Och då är det bland annat det här, det som är huvudbeståndsdelarna i Lewykroppar, alfasynuklein som finns dels i olika muterade varianter, det finns duplikationer och triplikationer av den genren ärftligt. Det är relativt ovanligt. Är man ung och får Parkinsons sjukdom då kan man ha en mutation i en gen som heter Parkin. Men det finns en rad olika sådana här Parkinson-gener. De är var och en trots allt relativt ovanliga. Vad som i och för sig nu har kommit fram alltmer under den senaste tioårsperioden är att det finns två gener, LRRK2 och GBA, där penetransen inte är fullständig. Så vad det innebär är att har man de här mutationerna är det inte säkert att man får Parkinsons sjukdom, men det är ändå en klart ökad risk. Så har man exempelvis en GBA-mutation har man tiofaldigt ökad risk för att få Parkinson. Och där har man nu för både GBA och LRRK2 kommit fram med läkemedel som helt riktar sig mot dem som har GBA-Parkinson eller LRRK2-Parkinson. Du frågar förut lite om det finns områden i världen där Parkinson är mer förekommande, och bor man i Nordafrika eller om man är av judisk börd, då har man en klart hög sannolikhet, 30 procent av alla nordafrikaner har LRRK2-mutationer. GBA är också lite mer vanligt förekommande hos personer med judisk börd.

Andreas Andersson: Men när man har någon äldre släkting som har diagnosen Parkinson, hur mycket mer orolig ska man själv vara då?

Per Svenningsson: Jag brukar tona ner risken. Man har gjort tvillingstudier här i Stockholm, och generellt sett är det väl en fördubblad risk ungefär. Så det är fortfarande så att de flesta, 90 procent har idiopatisk sjukdom. Eller att det, även när man har en släkting som har Parkinsons sjukdom så är det fortfarande låg sannolikhet att man utvecklar Parkinson. Det beror förstås lite på vad den där släktingen, det är klart att fick den personen Parkinsons sjukdom när den var 25 år och en jätteaggressiv variant, då talar det för att det kanske var en genetisk Parkinson. Så man får ta den typen av information lite i beaktande också. Men jag ska säga att vi gör faktiskt så att den här GBA-Parkinson subtypen eller vad vi ska kalla det av Parkinson, där är jag väldigt aktiv forskningsmässigt. Så vi har genotypat alla mina patienter, det är ungefär 700, och då är det 7–8 procent av mina personer som jag följer som har olika sådana här GBA-mutationer, mer eller mindre aggressiva. Och vi var med i en transatlantisk studie som bara riktade in sig på GBA-Parkinson och var en väldigt aktiv medprövare i den studien. Så jag tar det här med den här nya genetiska informationen på stort allvar. Jag tycker dessutom att vad den lär oss är att den ger oss nya ingångar för nya terapier. För det här GBA är ett lysosomalt protein som är väldigt viktigt för nedbrytning generellt av proteiner, och inte minst alfasynuklein så det ger oss också insikt i hur vi kanske kan utveckla först läkemedel för GBA-Parkinson, men sedan kanske också för den större gruppen av patienter med idiopatisk Parkinson. LRRK2 som jag pratade om tidigare, det är en så kallad kinas. Så det fosforlerar olika proteiner som förmodligen är involverade i frisättning av olika signalsubstanser i hjärnan, och där går man in med kinashämmare. Det är lite analogt med hur man utvecklar olika terapier inom onkologin.

Andreas Andersson: Okej, det pratas väldigt mycket nu om precisionsmedicin och den typen av personifierade terapier, finns det alltså ett överlapp där inom forskningen?

Per Svenningsson: Vi är också inne på det, inte minst som jag sa så skiljer det sig väldigt mycket åt, dels vilken symptombild patienterna får och sjukdomstakt, men nu har vi också de här genetiska varianterna. Så jag tror att för att ta fram läkemedel inom Parkinson nu, så är trenden helt klart den att man måste stratifiera patienter och gruppera. Det är inte en terapi som kommer hjälpa alla, utan exempelvis det vi jobbar på nu med ett antiinflammatoriskt läkemedel. Förmodligen kan det visa sig att vi kanske ska hitta en subpopulation av patienter som redan har en viss inflammation, och då har vi större sannolikhet att få en effekt av det här antiinflammatoriska läkemedlet. Och likadant den här diabetesmedicinen GLP-1 agonisten som vi jobbar med. Det är möjligtvis så att vi ska glukosbelasta patienter och se vilka som ligger i riskzonen och har en sämre insulinsignalering och kanske välja ut de patienterna. Så förmodligen är det så att det är så vi bör gå framåt. Men just de här genetiska varianterna är väldigt tacksamma för precisionsmedicin. Men precis som du säger, som inom all medicin så gäller det här även vårt fält, Parkinsons sjukdom.

Andreas Andersson: Hur kommer det sig att du själv började intressera dig för just Parkinson?

 

Per Svenningsson: För min del var det så att jag disputerade här på Karolinska med en avhandling kring receptorer som är väldigt anrikade i de här regionerna som drabbas vid Parkinsons sjukdom, så jag hade en förståelse för de här bansystemen. Och sedan efter det jobbade jag med Paul Greengard på Rockefeller universitetet och fördjupade mig ännu mer i förståelsen kring dopaminerg signalering. Så när jag blev neurolog hade jag en grundkunskap kring både de här bansystemen som är påverkade, men också kring den rika farmakologin som trots allt finns. Vi har 15, till och med kanske 20 läkemedel att tillgå. Så jag insåg att jag kunde göra en insats genom att förstå hur olika kombinationer av läkemedel har en gynnsam effekt för patienter med Parkinson. För det föll sig ganska naturligt för mig när jag blev neurolog att börja arbeta med den här patientgruppen. Sedan måste jag säga att jag genom åren har känt en stark sympati med de personer som har sjukdomen och man följs åt på ett sätt som gör att man bygger upp väldigt starka band, och jag tycker som sagt att man faktiskt kan, även om vi i nuläget inte kan bromsa sjukdomen så kan man göra skillnad genom att vara engagerad och framför allt använda alla de olika terapier som vi har. Så jag tycker att det känns meningsfullt att arbeta som läkare med den härar patientgruppen och sedan har jag ett forskningsintresse. Och som vi har nämnt tidigare så finns det uppenbara frågeställningar, forskningsfrågeställningar, som gör att jag också får den mer forskarsidan av mig tillgodosedd. Det är inte svårt för mig att komma på olika intressanta och meningsfulla projekt att driva i labbet.

Andreas Andersson: Hur har forskningsläget utvecklats under din karriär? Du har ändå, som sagt, hållit på med det här i några år.

Per Svenningsson: Det har nog gått lite mer mot det som vi talar om alldeles nyligen, det här med att man nu stratifierar patienter och att man måste se patienter lite som det här precision medicine, det blir mer och mer tydligt. Så där har det nog skett en förändring jämfört med när jag började följa patienter med Parkinsons sjukdom 2005. Och det har varit, om jag ska vara helt uppriktig också, en del bakslag med en del behandlingar av Parkinsons sjukdom. Men jag tycker, som jag har sagt, att det pågår många studier och man måste ha tålamod och jag är ändå förhoppningsfull om att det åtminstone kommer att komma något som kan bromsa sjukdomsförloppet. Och sedan efter det får man försöka att också återskapa, eller med den här resturativa typen av forskning också till och med få tillbaka funktioner. Jag jobbar tillsammans med personer som arbetar med MS eller multipel skleros, och där har det varit en riktig ketchupeffekt med massvis av nya preparat och så, så ibland är man lite avundsjuk på dem att de har kommit fram med så fantastiskt många fina nya preparat. Men vi får hoppas på en liknande ketchupeffekt för oss också relativt snart.

Andreas Andersson: Apropå MS så hade vi Thomas Olsson här i podden och pratade just om det ämnet, om alla fantastiska genombrott som har kommit inom den forskningen. Avsnitt 54 av Medicinvetarna för den som möjligen har missat det och skulle vilja höra mer om det. Jag skulle vilja backa till själva det här mest kända symptomet, nämligen skakningar. Vad är det händer i kroppen som gör att de här skakningarna uppstår?

Per Svenningsson: Ja, det är en dopaminbrist. Men samtidigt är det väl som så att man får vissa oscillationer mellan olika bassystem i hjärnan av den frekvensen, som gör att man får skakningar. Så när man bryter dem, exempelvis med sådan här hjärnstimulering eller DBS så kan skakningarna upphöra. Skakningarna vid Parkinsons sjukdom förekommer egentligen bara vid vila, så de upphör ju också vid aktivitet, exempelvis om man dricker ett glas vatten. Och patienterna själva kan också bestämma att nu ska skakningarna sluta genom en aktiv tanke. Men det är ju övergående då, för så att så fort de så att säga är som vanligt, då kommer skakningar. Skakningarna förstärks ofta vid stress, och det är egentligen inte bara vid stress utan vid anspänning. Det kan både vara negativ och positiv, jag har en patient som kan mycket om fotboll, men han har svårt att se på fotboll just för att han bara skaka så mycket så fort det blir spännande.

Andreas Andersson: Fysiska aktivitet, är det bra om man har Parkinson?

Per Svenningsson: Ja, mycket bra. Och jag brukar propagera starkt för det för vissa personer med Parkinson får problem med balansen, och då kan man falla och man kan drabbas av fallrädsla. Och där står vi ganska handfallna när det kommer till läkemedel. Så där är det jätteviktigt med samarbete med fysioterapeuter och att man är aktiv med balansträning och motion. Det är lite paradoxalt, det är en del lite fascinerande aspekter på Parkinsons sjukdom vad det gäller just det här med motion och bland annat är det så att det är lättare att promenera på en kuperad stigen än på asfalt. Det är en stor skillnad för personerna, så det låser sig och man får kanske frysningar på asfalt, men när det är mer sensorisk input och så från grenar på marken och så, så går det oftast enklare att gå. Många personer med Parkinson tycker att det är lättare att springa än att gå. Men det är olika motoriska program och för många personer är de här programmen som reglerar löpning mer välbevarade än långsam gång. Och sedan kan man få något som heter frysning eller låsningar när man har Parkinson, att man helt plötsligt inte kommer vidare i sin gång. Och då har jag hört från en person att hon berättade för mig, och att det där kommer lite då när man blir stressad och framför allt när någon säger att man ska gå, då låser det sig, fryser sig. Så hon berättade för mig, den här personen, att hon tycker att det är lättare att gå mot röd gubbe än mot grön gubbe.

Andreas Andersson: Det är rätt märkligt, jag kommer att tänka på, det är säkert helt orelaterat men personer som har problem med stamning  som inte sällan kan sjunga. Det låser sig med talet, men att sjunga samma saker fungerar.

Andreas Andersson: Ja det är väldigt fascinerande, verkligen.

Andreas Andersson: En annan fråga som jag fick från en kollega var, kan man blanda ihop Parkinson med andra diagnoser? Kollegan tror sig minnas en äldre släkting som när man trodde att hon hade Parkinson så fick hon medicin mot det, men det var fel diagnostiserat helt enkelt.

Per Svenningsson: Jo men så är. Dels har vi något som heter Parkinson plus, som är Parkinsonism, men där man får ytterligare symptom. Vi har talat lite om Lewykroppsdemens, det kan vara en sådan variant. Men sedan finns det tre olika varianter som jag som professor faktiskt stöter på ganska ofta. Det är en sjukdom som heter multipel systematrofi, där man får väldigt många problem också i det autonoma nervsystemet och med blodtrycksfall, och ganska dåligt svar på Parkinsonmediciner. En annan sjukdom som heter progressiv supranukleär paralys, där man får många problem med ögonmotorik och fall, men fall bakåt framför allt. Men som också har dålig respons på våra Parkinsonmediciner. Och sedan en tredje som heter corticobasal degeneration där man får problem med talet och man kan ha något som heter en "alien limb", att man har en arm som man inte känns vid, som känns främmande och som kan leva sitt eget liv. Och alla dessa sjukdomar har ett Parkinson-inslag, men sedan har man en snabbare progress och ett dåligt svar på Parkinson-medicineringen. Så det är viktigt att ställa diagnosen och följa personerna också över tid för att se att de verkligen får effekt på medicinen och undersöka dem och se om det tillkommer, vi kallar det "red flags", när det kan vara de andra diagnoserna. Sedan kan jag också säga att det finns två andra former av Parkinson där det inte är en progressiv sjukdom. Man kan också få Parkinsonism om man tar neuroleptika. Personer som har bipolär sjukdom eller schizofreni och äter tung neuroleptika kan också få en kraftig förlångsamning och stelhet. Och sedan kan man få någonting som heter vaskulär Parkinsonism också. Man har små lakunära infarkter i de basala ganglierna, som också ger förlångsamning och stelhet.

Andreas Andersson: Förlångsamning, vad innebär det?

Per Svenningsson: Det är att man generellt sett rör sig långsammare och man rör sig med en mindre amplitud. Så man får liksom inte ut steglängd och man får inte ut rörelse, ofta i händerna när man ska ta i saker och så. Ofta är det svårt att komma i gång, man har igångsättningssvårigheter.

Andreas Andersson: Hur går det med transplantation av stamceller till hjärnan? Skulle det vara en framkomlig väg?

Per Svenningsson: Det är ett väldigt aktivt område, skulle jag vilja säga. Och det sker och har skett genom åren transplantation, då framför allt av fostervävnad, och då är det dopaminceller som man transplanterar i de regionerna som saknar dopamin. Den typen av terapi kan bara rikta sig till ett fåtal personer av olika skäl. Framför allt svårt förstås att få tillgång till vävnad. Men vad som har hänt nu är att man utvecklar olika stamcellsbaserade sätt att generera dopaminceller, antingen från embryonala stamceller eller från IPS-celler. Alltså från patientens egna fibroblaster och transplanterar dem, och det sker sådana transplantationsstudier i Japan, New York och i Sverige. Och i Sverige är det framför allt Lund som ligger i framkant. Och de kommer att genomföra transplantation under nästkommande år och förhoppningen är att det här kommer kunna ges till företrädesvis lite yngre personer. Och det blir då ett alternativt sätt att leverera dopamin till de regionerna av hjärnan som saknar det.

Andreas Andersson: Men det skulle kunna leda till den här bromsterapin som du pratar om, eller?

Per Svenningsson: Egentligen kanske inte riktigt, om man ska vara lite kritisk. För det är fortfarande dopamin som man ersätter. Så man ersätter någonting som vi redan nu ersätter egentligen med tabletter eller pumpbehandling. Så det kommer inte att påverka hur den här alfacynuklein, Lewykroppspropageringen genom hjärnan, så att säga fortskrider. Så det ger en väldigt bra symptomlindring, förmodligen över många år. Så att personerna kan få en kraftigt förhöjd livskvalitet. Men däremot själva den grundläggande patologin kommer man nog inte åt med den här typen av behandling. Vad man försöker göra, vilket jag man återigen är väldigt duktiga på i Lund, men även på Karolinska finns det flera personer som är väldigt duktiga på det här området, det är att man kombinerar de här cellerna med någon faktor som kan ingripa mer i själva sjukdomsprogressen, det kan vara någon neurotron faktor eller så. Och det pågår sådana försök också. Och då kan man kombinera symptomlindring med en bromsande effekt på sjukdomsprogressen.

Andreas Andersson: Vad väntar härnäst? Vad kommer du att dra i gång för studier?

Per Svenningsson: Så i nuläget genomför vi två studier med tänkbara bromsmediciner, dels en exenatide, en GLP-1-agonist som är ett DP1-preparat, och också en annan studie med ett antiinflammatoriskt läkemedel, Montelukast. Så det är två studier som pågår just nu som ska bromsa sjukdomsförloppet. Sedan kommer vi, vi har fått stöd från Michael J. Fox och Parkinson UK att göra en studie kring ett läkemedel mot överrörlighet. Och den studien kom i gång i dagarna. Och det är en studie som vi gör i Stockholm, Lund, Göteborg och Uppsala.

Andreas Andersson: Om du skulle få önskar dig då, vad skulle du vilja om ett antal år när du ser tillbaka på din karriär, vad skulle du vilja att den innehåller nu på de sista ljuva åren?

Per Svenningsson: Det vore väldigt roligt om man fick vara med om det, att man verkligen kunde hitta en behandling som kunde bromsa sjukdomsförloppet, men även om vi kan hitta en behandling, vi har också gjort bra framsteg vad det gäller att hitta behandling exempelvis mot den här överrörligheten. I själva verket gjorde vi väldigt bra ifrån oss för några år sedan, så att en läkemedelskandidat köptes upp av ett biotech-företag i Kalifornien och de skulle göra en stor transatlantisk studie. Men sedan saknade de ekonomiska resurser för att genomföra det, och sedan förstod jag då att patent och så började bli för gamla. Så tyvärr blev det preparatet inte intressant för större läkemedelsbolag efter några år, men vi är helt klart på gång att hitta nya ingångar och nya mekanismer. Och kan jag vara med och åstadkomma att man får en förbättrad behandling för patienter med Parkinsons sjukdom skulle det förstås kännas som att man har gjort något väldigt meningsfullt med sitt yrkesliv.