Klas G Wimans forskargrupp

This page in English

Vi bedriver forskning inom molekylär cellbiologi, tumörbiologi och ny cancerterapi. Vårt huvudintresse är tumörsuppressorn p53, en DNA-bindande transkriptionsfaktor som ackumuleras vid cellulär stress, t.ex. DNA-skada och onkgen-aktivering. Målet för vår forskning är att förstå hur p53 fungerar och regleras normalt och under tumörutveckling, och att skapa nya cancerläkemedel som återställer p53-funktionen i tumörer.

p53 aktiverar transkription av målgener som p21, Bax, Puma och Tigar, och reglerar cellulära processer som cellcykelarrest, senescens, apoptos, metabolism och autofagi. p53-genen (TP53) är muterad i hög frekvens i tumörer. De flesta TP53-mutationer är punktmutationer som resulterar i förlust av specifik DNA-bindning och normal p53-funktion (se Soussi and Wiman, Cell Death & Differ. 2015 Aug;22(8):1239-49). Många p53-mutanter har dessutom gain-of-function (GOF)-aktivitet, t.ex. komplexbildning med proteinet p63 i p53-familjen. En mindre andel av tumörer har nonsense-mutationer i TP53 som resulterar i ett avbrutet och icke-funktionellt p53-protein.

Reaktivering av muterat p53: en ny strategi för cancerbehandling

De vanligt förekommande mutationerna i TP53 i tumörer och observationen att p53 ofta uttrycks på höga nivåer i tumörceller gör muterat p53 till en attraktiv måltavla för ny cancerbehandling. Vi har identifierat substansen PRIMA-1 som återställer normal konformation hos muterat p53, utlöser apoptos i tumörceller, och hämmar tillväxt av tumörer in vivo i möss (Bykov et al., Nature Med. 2002 Mar;8(3):282-8). Strukturanalogen APR-246 (PRIMA-1Met) är mer potent och verkar synergistiskt med cisplatin och andra cytostatika. Både PRIMA-1 och APR-246 konverteras till den aktiva substansen MQ, en Michael acceptor som binder kovalent till cysteiner i p53s core-domän (Lambert et al., Cancer Cell 2009 May;15(5):376-88). APR-246 har testats i en klinisk fas I/IIa-prövning sponsrad av Aprea Therapeutics AB (Lehmann et al., J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9). APR-246 testas för närvarande i en klinisk fas II-studie i ovarialcancer (se clinicaltrials.gov). Vi arbetar också med screening av kemiska bibliotek för nya substanser som inducerar translationell genomläsning av nonsense-muterad TP53 i tumörceller. Projektet finansieras av ett Advanced ERC grant (TRANSREAD).

Wig-1 (Zmat3), en p53-målgen som reglerar mRNA

Identifiering och karakterisering av nya p53-reglerade gener är viktigt för att förstå p53-signalvägen och p53-medierad tumörsuppression. Vi har identifierat den p53-reglerade genen Wig-1 (Zmat3) på kromosom 3q26.3-27. Wig-1 kodar för ett konserverat zinkfinger-protein med affinitet för dubbelsträngat RNA. Vi fann att Wig-1 binder till 3'UTR i flera mRNA och reglerar deras stabilitet, bl.a. p53 mRNA (Vilborg et al., PNAS 2009 Sep;106(37):15756-61) och N-Myc mRNA (Vilborg et al., Cell Death Dis. 2012 Apr;3():e298). Vi har också funnit att Wig-1 reglerar p53-målgener som FAS/CD95 och 14-3-3sigma, och därigenom påverkar cellcykelarrest och celldöd (Bersani et al., Oncogene 2014 Aug;33(35):4407-17). Uttrycksmönstret för Wig-1 korrelerar med patientöverlevnad i cervixcancer (Xu et al., PLoS ONE 2014;9(11):e111125). Våra fortsatta studier är fokuserade på karakterisering av andra Wig-1-reglerade mRNA och studier Wig-1-genens betydelse in vivo i möss med en konditionell Wig-1 knock-out-allel. 

Anslag

  • ERC advanced grant
  • Barncancerfonden
  • Cancerfonden
  • Radiumhemmets Forskningsfonder
  • Vetenskapsrådet 

Gruppmedlemmar

Klas G. Wiman, professor, gruppledare
Vladimir J.N. Bykov, docent
Sofi E. Eriksson, post doc
Julie Bianchi, post doc
Qiang Zhang, doktorand
Emarndeena Haji Cheteh, doktorand
Meiqiongzi Zhang, doktorand
Sophia Ceder, doktorand
Mireia Palomar-Siles, doktorand
Angelos Heldin, doktorand
Susanne Öhlin, BMA

Avhandlingar

Harsha Madapura Sekharappa
Regulatory mechanisms contributing to the homeostasis of normal and malignant hematopoietic cells
Ph.D. 2016-05-11
Abstract och ramberättelse

Lidi Xu
The p53-induced Wig-1 protein: identification of mRNA targets and role as survival factor in development and cancer
Ph.D. 2015-12-02
Abstract och ramberättelse

Cinzia Bersani
The role of the RNA-binding protein Wig-1 in post-transcriptional regulation of gene expression
Ph.D. 2014-11-14
Abstract och ramberättelse

Nina Rökaeus
Pharmacological targeting of mutant p53 family members
Ph.D. 2011-05-12
Abstract och ramberättelse

Salah Mahmoudi
WRAP53 unwrapped; roles in nuclear architecture and cancer
Ph.D. 2011-02-04
(Huvudhandledare: Marianne Farnebo)
Abstract och ramberättelse

Jinfeng Shen
Rescue of mutant p53 family members by the low molecular weight compound PRIMA-1MET/APR-246
Ph.D. 2010-12-03
(Huvudhandledare: Vladimir Bykov)
Abstract och ramberättelse

Anna Vilborg
Wig-1: A p53 target that regulates the mRNA of p53 and Myc - and more?
Ph.D. 2010-10-15
Abstract och ramberättelse

Jeremy Lambert
Mutant p53 reactivation by prima-1 : Molecular mechanism and biological effects.
Ph.D. 2008-12-05
Abstract och ramberättelse

Magdalena Prahl
The p53-induced Wig-1 protein: Studies of interaction partners and expression in tumor cells
Ph.D. 2008-09-25
Abstract och ramberättelse

Nicole Zache
Studies of mutant p53-targeting small molecules
Ph.D. 2007-10-30
Abstract och ramberättelse

Rubayat Rahman-Roblick
The p53 pathway: role of telomerase and identification of novel targets
Ph.D. 2007-06-07
Abstract och ramberättelse

Fredrik Hellborg
Identification, cloning and characterization of the p53-induced gene human wig-1
Ph.D. 2004-12-17
Abstract och ramberättelse

Mikael Lindström
Functional characterization of the alternative reading frame protein p14ARF
Ph.D. 2004-05-27
Abstract och ramberättelse

Margareta T. Wilhelm
The p53-induced gene Wig-1: regulation of expression and role in embryonic development
Ph.D. 2003-12-12
Abstract och ramberättelse

Cristina Mendez-Vidal
Molecular studies of Wig-1, a p53-induced zinc finger protein.
Ph.D. 2003-12-05
Abstract och ramberättelse

Utvalda publikationer

Targeting mutant p53 for efficient cancer therapy.
Bykov V, Eriksson S, Bianchi J, Wiman K
Nat. Rev. Cancer 2018 Feb;18(2):89-102

Human cancer-associated fibroblasts enhance glutathione levels and antagonize drug-induced prostate cancer cell death.
Cheteh E, Augsten M, Rundqvist H, Bianchi J, Sarne V, Egevad L, et al
Cell Death Dis 2017 06;8(6):e2848

Inhibiting the system x/glutathione axis selectively targets cancers with mutant-p53 accumulation.
Liu D, Duong C, Haupt S, Montgomery K, House C, Azar W, et al
Nat Commun 2017 Mar;8():14844

APR-246 overcomes resistance to cisplatin and doxorubicin in ovarian cancer cells.
Mohell N, Alfredsson J, Fransson , Uustalu M, Byström S, Gullbo J, et al
Cell Death Dis 2015 Jun;6():e1794

TP53: an oncogene in disguise.
Soussi T, Wiman K
Cell Death Differ. 2015 Aug;22(8):1239-49

Expression of the p53 target Wig-1 is associated with HPV status and patient survival in cervical carcinoma.
Xu L, Muller S, Thoppe S, Hellborg F, Kanter L, Lerner M, et al
PLoS ONE 2014 ;9(11):e111125

Targeting of MCL-1 kills MYC-driven mouse and human lymphomas even when they bear mutations in p53.
Kelly G, Grabow S, Glaser S, Fitzsimmons L, Aubrey B, Okamoto T, et al
Genes Dev. 2014 Jan;28(1):58-70

Wig-1 regulates cell cycle arrest and cell death through the p53 targets FAS and 14-3-3σ.
Bersani C, Xu L, Vilborg A, Lui W, Wiman K
Oncogene 2014 Aug;33(35):4407-17

APR-246/PRIMA-1MET inhibits thioredoxin reductase 1 and converts the enzyme to a dedicated NADPH oxidase.
Peng X, Zhang M, Conserva F, Hosny G, Selivanova G, Bykov V, et al
Cell Death Dis 2013 Oct;4():e881

p53 in the Clinics; Hainaut P, Olivier M, Wiman KG. Editors; Springer, New York 2013. ISBN 978-1-4614-3675-1

APR-246/PRIMA-1(MET) rescues epidermal differentiation in skin keratinocytes derived from EEC syndrome patients with p63 mutations.
Shen J, van den Bogaard E, Kouwenhoven E, Bykov V, Rinne T, Zhang Q, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013 Feb;110(6):2157-62

Targeting p53 in vivo: a first-in-human study with p53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer.
Lehmann S, Bykov V, Ali D, Andrén O, Cherif H, Tidefelt U, et al
J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9

Wig-1, a novel regulator of N-Myc mRNA and N-Myc-driven tumor growth.
Vilborg A, Bersani C, Wickström M, Segerström L, Kogner P, Wiman K
Cell Death Dis 2012 Apr;3():e298

Pharmacological reactivation of mutant p53: from protein structure to the cancer patient.
Wiman K
Oncogene 2010 Jul;29(30):4245-52

The p53 target Wig-1 regulates p53 mRNA stability through an AU-rich element.
Vilborg A, Glahder J, Wilhelm M, Bersani C, Corcoran M, Mahmoudi S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009 Sep;106(37):15756-61

PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain.
Lambert J, Gorzov P, Veprintsev D, Söderqvist M, Segerbäck D, Bergman J, et al
Cancer Cell 2009 May;15(5):376-88

Shaping genetic alterations in human cancer: the p53 mutation paradigm.
Soussi T, Wiman K
Cancer Cell 2007 Oct;12(4):303-12

Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound.
Bykov V, Issaeva N, Shilov A, Hultcrantz M, Pugacheva E, Chumakov P, et al
Nat. Med. 2002 Mar;8(3):282-8

Alla publikationer