Klas G Wimans forskargrupp

Tumörsuppressorgenen TP53

p53 reglerar cellulära processer som bl.a. cellcykelprogression, apoptos och metabolism genom att aktivera transkription av specifika målgener, t.ex. p21, Bax och Puma. Mutation i TP53-genen förekommer i omkring hälften av alla tumörer. De flesta TP53-mutationer är missense-mutationer som resulterar i förlust av p53s specifika DNA-bindning och förmåga att aktivera transkription. En mindre andel tumörer har nonsense-mutationer i TP53 som resulterar i ett trunkerat och icke-funktionellt p53-protein (se Soussi & Wiman, Cell Death Differ. 2015).

Reaktivering av muterat p53: en ny strategi för cancerbehandling

Den höga frekvensen TP53-mutationer i tumörer gör att muterat p53 är en intressant måltavla för ny cancerbehandling. Vi har tidigare identifierat substansen PRIMA-1 och strukturanalogen APR-246 (PRIMA-1Met) som utlöser apoptos i tumörceller med TP53-mutation och hämmar tillväxt av tumörer in vivo i möss (Bykov et al., Nature Med. 2002; Bykov et al. Oncogene 2005). Både PRIMA-1 och APR-246 konverteras till den aktiva substansen MQ, en Michael acceptor som binder kovalent till cysteiner i p53s core-domän och ökar proteinets termostabilitet (Lambert et al. Cancer Cell 2009;  Zhang et al. Cell Death Dis. 2018). Vi har också funnit att APR-246, via MQ, kan påverka redoxbalansen i celler, bl.a. genom att hämma thioredoxin-reduktas och binda till glutathion (Peng et al. Cell Death Dis. 2013; Mohell et al. Cell Death Dis. 2015; Ceder et al. EMBO Mol. Med. 2021). Dessa redox-effekter bidrar sannolikt till tumörcellsdöd. Substansen verkar synergistiskt med cisplatin och andra cytostatika. APR-246 har testats i flera kliniska studier sponsrade av Aprea Therapeutics (Lehmann et al. J. Clin. Oncol. 2012; ClinicalTrials.gov; aprea.com). Vi arbetar också med karakterisering av substanser som kan inducera translationell genomläsning av nonsense-mutationer i TP53 för att återställa uttrycket av funktionellt fullängds-p53 i tumörer (Palomar-Siles et al. Cell Death Dis. 2022).

Zmat3 (Wig-1), en p53-målgen

Identifiering och karakterisering av nya p53-reglerade gener är viktigt för att förstå p53-signalvägen och p53-medierad tumörsuppression. Vi har tidigare identifierat den p53-reglerade genen Zmat3 (Wig-1) på kromosom 3q26.3-27 (Varmeh-Ziaie et al. Oncogene 1997; Hellborg et al. Oncogene 2001). Genen kodar för ett konserverat zinkfinger-protein med affinitet för dubbelsträngat RNA (Mendez-Vidal et al. Nucl. Acids Res. 2002). Våra resultat tyder på att Zmat3 styr p53-svaret mot cellcykel-arrest via reglering av specifika p53-målgener på mRNA-nivå (Bersani et al. Oncogene 2014). Fortsatta studier är fokuserade på karakterisering av Zmat3 in vivo i möss med en konditionell Zmat3-knockout-allel.

Anslag

• Cancerfonden
• Vetenskapsrådet
• Barncancerfonden
• Radiumhemmets Forskningsfonder
• Mayo Clinic Cancer Center & Cancer Research KI at Karolinska Institutet (MCCC-KI) Cancer Research Award
• Stiftelsen Bernt Katinas Minne

Gruppmedlemmar

Klas G. Wiman, professor, gruppledare
Susanne Öhlin, BMA, lab manager
Charlotte Strandgren, post doc
Amos Tuval, post doc
Mireia Palomar-Siles, doktorand
Angelos Heldin, doktorand

Avhandlingar

Sophia Ceder
Mechanisms of cancer cell death by mutant p53-reactivating compound APR-246
Ph.D. 2021-03-05
Abstract och ramberättelse

Emarndeena H. Cheteh
p53 and cancer-associated fibroblasts: implications for cancer therapy and drug resistance
Ph.D. 2020-10-26
Abstract och ramberättelse

Meiqiongzi Zhang
Making sense from nonsense and missense : pharmacological rescue of mutant tumor suppressor p53
Ph.D. 2018-06-20
Abstract och ramberättelse

Qiang Zhang
Understanding p53 structure and targeting mutant p53 for improved cancer therapy
Ph.D. 2018-06-15
Abstract och ramberättelse

Harsha Madapura Sekharappa
Regulatory mechanisms contributing to the homeostasis of normal and malignant hematopoietic cells
Ph.D. 2016-05-11
Abstract och ramberättelse

Lidi Xu
The p53-induced Wig-1 protein: identification of mRNA targets and role as survival factor in development and cancer
Ph.D. 2015-12-02
Abstract och ramberättelse

Cinzia Bersani
The role of the RNA-binding protein Wig-1 in post-transcriptional regulation of gene expression
Ph.D. 2014-11-14
Abstract och ramberättelse

Nina Rökaeus
Pharmacological targeting of mutant p53 family members
Ph.D. 2011-05-12
Abstract och ramberättelse

Salah Mahmoudi
WRAP53 unwrapped; roles in nuclear architecture and cancer
Ph.D. 2011-02-04
(Huvudhandledare: Marianne Farnebo)
Abstract och ramberättelse

Jinfeng Shen
Rescue of mutant p53 family members by the low molecular weight compound PRIMA-1MET/APR-246
Ph.D. 2010-12-03
(Huvudhandledare: Vladimir Bykov)
Abstract och ramberättelse

Anna Vilborg
Wig-1: A p53 target that regulates the mRNA of p53 and Myc - and more?
Ph.D. 2010-10-15
Abstract och ramberättelse

Jeremy Lambert
Mutant p53 reactivation by prima-1 : Molecular mechanism and biological effects.
Ph.D. 2008-12-05
Abstract och ramberättelse

Magdalena Prahl
The p53-induced Wig-1 protein: Studies of interaction partners and expression in tumor cells
Ph.D. 2008-09-25
Abstract och ramberättelse

Nicole Zache
Studies of mutant p53-targeting small molecules
Ph.D. 2007-10-30
Abstract och ramberättelse

Rubayat Rahman-Roblick
The p53 pathway: role of telomerase and identification of novel targets
Ph.D. 2007-06-07
Abstract och ramberättelse

Fredrik Hellborg
Identification, cloning and characterization of the p53-induced gene human wig-1
Ph.D. 2004-12-17
Abstract och ramberättelse

Mikael Lindström
Functional characterization of the alternative reading frame protein p14ARF
Ph.D. 2004-05-27
Abstract och ramberättelse

Margareta T. Wilhelm
The p53-induced gene Wig-1: regulation of expression and role in embryonic development
Ph.D. 2003-12-12
Abstract och ramberättelse

Cristina Mendez-Vidal
Molecular studies of Wig-1, a p53-induced zinc finger protein.
Ph.D. 2003-12-05
Abstract och ramberättelse

Utvalda publikationer

Translational readthrough of nonsense mutant TP53 by mRNA incorporation of 5-Fluorouridine.
Palomar-Siles M, Heldin A, Zhang M, Strandgren C, Yurevych V, van Dinter JT, Engels SAG, Hofman DA, Öhlin S, Meineke B, Bykov VJN, van Heesch S, Wiman KG
Cell Death Dis 2022 Nov;13(11):997

Evolutionary history of the p53 family DNA-binding domain: insights from an Alvinella pompejana homolog.
Zhang Q, Balourdas DI, Baron B, Senitzki A, Haran TE, Wiman KG, Soussi T, Joerger AC
Cell Death Dis 2022 03;13(3):214

Mutant p53-reactivating compound APR-246 synergizes with asparaginase in inducing growth suppression in acute lymphoblastic leukemia cells.
Ceder S, Eriksson SE, Liang YY, Cheteh EH, Zhang SM, Fujihara KM, Bianchi J, Bykov VJN, Abrahmsen L, Clemons NJ, Nordlund P, Rudd SG, Wiman KG
Cell Death Dis 2021 07;12(7):709

A thiol-bound drug reservoir enhances APR-246-induced mutant p53 tumor cell death.
Ceder S, Eriksson SE, Cheteh EH, Dawar S, Corrales Benitez M, Bykov VJN, Fujihara KM, Grandin M, Li X, Ramm S, Behrenbruch C, Simpson KJ, Hollande F, Abrahmsen L, Clemons NJ, Wiman KG
EMBO Mol Med 2021 02;13(2):e10852

p53 as a hub in cellular redox regulation and therapeutic target in cancer.
Eriksson SE, Ceder S, Bykov VJN, Wiman KG
J Mol Cell Biol 2019 04;11(4):330-341

Interleukin-6 derived from cancer-associated fibroblasts attenuates the p53 response to doxorubicin in prostate cancer cells.
Cheteh EH, Sarne V, Ceder S, Bianchi J, Augsten M, Rundqvist H, et al
Cell Death Discov 2020 ;6():42

Role of Thiol Reactivity for Targeting Mutant p53.
Zhang Q, Bergman J, Wiman K, Bykov V
Cell Chem Biol 2018 Oct;25(10):1219-1230.e3

APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277.
Zhang Q, Bykov V, Wiman K, Zawacka-Pankau J
Cell Death Dis 2018 05;9(5):439

Targeting mutant p53 for efficient cancer therapy.
Bykov V, Eriksson S, Bianchi J, Wiman K
Nat. Rev. Cancer 2018 Feb;18(2):89-102

Synergistic Rescue of Nonsense Mutant Tumor Suppressor p53 by Combination Treatment with Aminoglycosides and Mdm2 Inhibitors.
Zhang M, Heldin A, Palomar-Siles M, Öhlin S, Bykov V, Wiman K
Front Oncol 2018 Jan 4;7:323

Human cancer-associated fibroblasts enhance glutathione levels and antagonize drug-induced prostate cancer cell death.
Cheteh E, Augsten M, Rundqvist H, Bianchi J, Sarne V, Egevad L, et al
Cell Death Dis 2017 06;8(6):e2848

Inhibiting the system xC-/glutathione axis selectively targets cancers with mutant-p53 accumulation.
Liu DS, Duong CP, Haupt S, Montgomery KG, House CM, Azar WJ, et al
Nat Commun 2017 03;8():14844

APR-246 overcomes resistance to cisplatin and doxorubicin in ovarian cancer cells.
Mohell N, Alfredsson J, Fransson �, Uustalu M, Byström S, Gullbo J, et al
Cell Death Dis 2015 Jun;6():e1794

TP53: an oncogene in disguise.
Soussi T, Wiman KG
Cell Death Differ. 2015 Aug;22(8):1239-49

Targeting of MCL-1 kills MYC-driven mouse and human lymphomas even when they bear mutations in p53.
Kelly GL, Grabow S, Glaser SP, Fitzsimmons L, Aubrey BJ, Okamoto T, et al
Genes Dev. 2014 Jan;28(1):58-70

Wig-1 regulates cell cycle arrest and cell death through the p53 targets FAS and 14-3-3σ.
Bersani C, Xu LD, Vilborg A, Lui WO, Wiman KG
Oncogene 2014 Aug;33(35):4407-17

APR-246/PRIMA-1MET inhibits thioredoxin reductase 1 and converts the enzyme to a dedicated NADPH oxidase.
Peng X, Zhang MQ, Conserva F, Hosny G, Selivanova G, Bykov VJ, et al
Cell Death Dis 2013 Oct;4():e881

p53 in the Clinics; Hainaut P, Olivier M, Wiman KG. Editors; Springer, New York 2013. ISBN 978-1-4614-3675-1

APR-246/PRIMA-1(MET) rescues epidermal differentiation in skin keratinocytes derived from EEC syndrome patients with p63 mutations.
Shen J, van den Bogaard EH, Kouwenhoven EN, Bykov VJ, Rinne T, Zhang Q, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013 Feb;110(6):2157-62

Targeting p53 in vivo: a first-in-human study with p53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer.
Lehmann S, Bykov VJ, Ali D, Andrén O, Cherif H, Tidefelt U, et al
J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9

Wig-1, a novel regulator of N-Myc mRNA and N-Myc-driven tumor growth.
Vilborg A, Bersani C, Wickström M, Segerström L, Kogner P, Wiman K
Cell Death Dis 2012 Apr;3():e298

Pharmacological reactivation of mutant p53: from protein structure to the cancer patient.
Wiman K
Oncogene 2010 Jul;29(30):4245-52

The p53 target Wig-1 regulates p53 mRNA stability through an AU-rich element.
Vilborg A, Glahder J, Wilhelm M, Bersani C, Corcoran M, Mahmoudi S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009 Sep;106(37):15756-61

PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain.
Lambert JM, Gorzov P, Veprintsev DB, Söderqvist M, Segerbäck D, Bergman J, et al
Cancer Cell 2009 May;15(5):376-88

Shaping genetic alterations in human cancer: the p53 mutation paradigm.
Soussi T, Wiman K
Cancer Cell 2007 Oct;12(4):303-12

Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound.
Bykov VJ, Issaeva N, Shilov A, Hultcrantz M, Pugacheva E, Chumakov P, et al
Nat. Med. 2002 Mar;8(3):282-8

Alla publikationer