SWEBIC II - En studie av genetiska och miljömässiga orsaker till bipolärt syndrom

Psykiatriska sjukdomar är vanliga och medför stort lidande för såväl den drabbade och dennes anhöriga, och kostar samhället stora summor. Man har ännu dålig kunskap om orsakerna till varför man utvecklar dessa sjukdomar. Att känna till en sjukdoms orsaker är väsentligt för att kunna ta fram nya behandlingar.

Vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB) bedrivs ett stort antal studier med psykiatrisk inriktning. Här studeras bland annat miljömässiga och ärftliga riskfaktorer för autism, anorexia nervosa, schizofreni, ADHD och bipolärt syndrom (manodepressiv sjukdom).

Vad är bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom)?

Bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom) är tillsammans med schizofreni en av de två viktigaste psykiatriska sjukdomarna. Bipolär sjukdom drabbar mellan 1-3 % av befolkningen beroende på vilken definition som används. Man brukar insjukna första gången när man är mellan 15 och 30 år.

Vid bipolär sjukdom får man återkommande perioder av kraftigt förändrat stämningsläge, så kallade manier och depressioner. I en manisk period är det vanligt att man har en förhöjd sinnesstämning, är överaktiv och behöver mindre sömn. Vid depression är man istället nedstämd, håglös och har brist på energi. Mellan sjukdomsperioderna mår man vanligtvis bra, men ibland har man kvarvarande symptom. Både arv och miljö påverkar risken för att få bipolär sjukdom. Tvillingstudier och familjestudier har dock visat att ärftligheten har avgörande betydelse för om man ska få sjukdomen.

Det är sannolikt många genvarianter som bidrar till att öka risken för bipolär sjukdom. Det kan vara genvarianter som påverkar tillverkningen och omsättningen av viktiga proteiner i hjärnans celler. En ökad ärftlig känslighet gör att man löper en förhöjd risk att insjukna i bipolär sjukdom vid yttre påfrestningar. Ofta är det någon stressande livshändelse, framför allt i sjukdomens tidiga skede, som orsakar en ny sjukdomsepisod. Med tiden tycks yttre påverkan få allt mindre betydelse och sjukdomsorsakerna återkommer oftast spontant utan synbar orsak. Många andra omständigheter som personlighet, långvarig stress och omgivningens sätt att reagera på sjukdomen kan påverka sjukdomen på lång sikt.

Stämningsstabiliserande läkemedel kan göra att svängningarna i stämningsläget minskar och att man slipper återfall. Det är också viktigt att man får kunskap om sin sjukdom så att man kan känna igen tidiga tecken på att man håller på att bli dålig. Om man har svåra besvär kan man behöva vårdas på sjukhus. Läs mer om sjukdomen på Sjukvårdsrådgivningens hemsida eller på hemsidan för patient- och anhörigföreningen Balans, länk här.

SWEBIC II (The Swedish Bipolar Collection II) studien

SWEBIC II är en fortsättning på ett tidigare projekt, den så kallade SWEBIC I.

Insamlingen i SWEBIC I pågick mellan åren 2009-2013 och var framgångsrik. Totalt medverkade fler än 6000 personer med bipolär sjukdom i studien med blodprov och information om miljöfaktorer. SWEBIC I har hittills lett till flera viktiga fynd som det går att läsa mer om under Publicerade resultat. Eftersom det behövs många studiedeltagare för att få tillräcklig statistisk säkerhet av analyserna i genetiska studier kommer vi utöka studien och rekrytera ytterligare medverkande. Dessutom har vi i SWEBIC II inkluderat frågor som rör behandling med litium och hur effektiv denna är för deltagande personer. Avsikten är att bättre förstå hur litium verkar och också varför litium inte fungerar för vissa personer. Målet är att inkludera 5000 patienter under en 4 års period.

Studieinformation

Bakgrund

Bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom) är tillsammans med schizofreni en av de två viktigaste psykiatriska sjukdomarna. Bipolär sjukdom drabbar mellan 1-3 % av befolkningen beroende på vilken definition som används. Obehandlad bipolär sjukdom får förödande konsekvenser då patienten både förlorar ett antal år i genomsnittlig livslängd, men även ca 14 år av normalt arbetsliv, samt löper obehandlad en högre risk att begå självmord.

Man känner sedan 1949 till att litium är en effektiv behandling av sjukdomen och litium är fortfarande den mest effektiva och mest använda behandlingen. Tyvärr är litiumbehandling behäftat med en rad biverkningar och är effektivt endast för en del av patienterna. På grund av detta har på senare tid även så kallade antipsykotiska medel fått en plats i behandlingen. Deras användning begränsas dock av betydande biverkningar i form av viktuppgång, diabetes och trötthet. Det föreligger därför ett stort behov att utveckla nya läkemedel. Denna utveckling försvåras av att orsaken till att man utvecklar bipolär sjukdom i stort sett är okänd.
Det är dock känt att bipolär sjukdom är ärftlig. Faktum är att ärftlig belastning utgör den mest betydelsefulla riskfaktorn. Risken för en förstagradssläkting (förälder, barn eller syskon) att utveckla sjukdomen är 10 %, dvs. 10 gånger förhöjd jämfört med en person som inte har bipolär sjukdom i släkten. Tvillingstudier har visat att heritabiliteten, dvs. den variation i risk som kan förklaras av ärftliga faktorer är omkring 80 %. Trots detta hade genetiska studier av bipolärt syndrom länge begränsad framgång. Detta beror främst på att bipolär sjukdom är genetiskt komplex, dvs. ett stort antal gener med små eller måttliga effekter samverkar för att orsaka en sårbarhet för sjukdomen.

Under de senaste åren har teknikerna för genetiska studier av komplexa sjukdomar utvecklats kraftigt. Genom så kallade helgenomstudier (Genome Wide Association Studies, GWAS) har flera sårbarhetsgener identifierats för typ 1 och 2 diabetes, reumatoid artrit, hjärt-kärlsjukdom, prostatacancer och bröstcancer. Detta har haft stor betydelse för förståelsen av sjukdomsmekanismerna. Nu har det även gjorts stora studier för bipolärt syndrom, bland annat en som inkluderade 9784 patienter och 30471 kontroller och som kunde identifiera genvarianter som ökar risken att insjukna i bipolärt syndrom.

Det har också publicerats genetiska studier kring effekten av litium, se bl.a. Publicerade resultat.

För att komma vidare i psykiatrisk genetik behövs det stora och välbeskrivna patientkohorter. Att samla in och beskriva stora patientmaterial är ingen lätt uppgift. Det är mycket resurskrävande att diagnostisera flera tusen patienter. Genom att använda kvalitetsregister – där en del av detta arbete redan är gjort – kräver sådana projekt mindre resurser och blir möjliga att genomföra.

Studieförfarande

Studiepersonerna rekryteras främst från kvalitetsregistret för bipolära syndrom, BipoläR. Ca 20 000 patienter finns idag i detta register. Det är patienternas behandlare som inkluderar patienter och som registrerar uppgifter i kvalitetsregistret.

Studiepersonerna kontaktas med ett introduktionsbrev som följs upp med ett telefonsamtal. Om personen vill medverka genomförs en intervju som innehåller ett antal hälsofrågor och samtidigt får personen information om hur ett blodprov ska lämnas. Ett skriftligt medgivande till att personen vill delta i studien lämnas i samband med blodprovstagning. Alla studiepersoner tillfrågas också om vi får inhämta uppgifter om dem från andra nationella register (medicinska födelseregistret, utbildningsregistret, värnpliktsregistret, flergenerationsregistret, läkemedelsregistret, patientregistret, samt folkbokföringsregistret). Syftet med att inhämta data från nationella register är att möjliggöra länkning mellan genetiska uppgifter och sjuklighet och andra karaktäristika hos fallen. Patientgruppen kommer att jämföras med kontroller, dvs. personer som inte har diagnostiserats med bipolär sjukdom.

Vad händer för närvarande i SWEBIC II?

Rekrytering av studiepersoner med bipolär sjukdom avslutades i juni 2022 och nu kommer allt material att analyseras med avseende på genetik. Vi tackar alla medverkande! 

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att vara med i en vetenskaplig studie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltager. Däremot kan resultaten av forskningen ha stor betydelse för andra personer som drabbas av bipolär sjukdom eller andra liknande sjukdomar, både nu och i framtiden. Framför allt ökar vår förståelse för orsakerna till dessa sjukdomar, vilket i framtiden förhoppningsvis kan hjälpa till att både förebygga utveckling av sjukdomen samt att förbättra behandlingen.
Vi vänder oss till personer som vårdats för bipolär (manodepressiv) sjukdom och som finns registrerade i kvalitetsregistret BipoläR. Vi använder registeruppgifter som går några år bakåt i tiden vilket kan innebära att personer som nu är symptomfria blir tillfrågade. Detta är meningsfullt för studien då syftet är att studera de genetiska förutsättningarna för att någon gång i livet bli drabbad av bipolär sjukdom, oavsett hur symptomen sedan utvecklas.
Deltagandet i studien är helt frivilligt. Den som deltar kan när som helst avbryta sitt deltagande.

Kvalitetsregistret BipoläR

I SWEBICII kontaktar vi i första hand personer som finns med i kvalitetsregistret BipoläR. I Sverige pågår sedan ett antal år ett arbete med att bygga upp psykiatriska kvalitetsregister. Ett av de register som kommit längst i rekryteringen av såväl registrerande enheter som registrerade patienter är BipoläR: kvalitetsregistret för bipolära syndrom. Registret har idag ca 20 000 patienter. Idag täcker registret nästan alla landsting även om täckningen skiljer mycket. Vid nyregistrering insamlas uppgifter om bland annat diagnos, samsjuklighet, aktuella läkemedel och andra behandlingar samt biverkningar. En gång per år görs en uppföljning.

Förutom att vara ett redskap för att jämföra vården på olika mottagningar i Sverige är ett av syftena med kvalitetsregistret att möjliggöra klinisk forskning. Det är viktigt att notera att för att få använda kvalitetsregister för forskning krävs att studien har blivit godkänd av etisk prövningsnämnd.

Mer information om kvalitetsregistret BipoläR

Kvalitetsregistret BipoläR

Vad händer med provet?

Varje person som medverkar i studien lämnar två rör (20 ml) blod samt svarar på några frågor från ett hälsoformulär i samband med en kontakt med en forskningssjuksköterska som genomför intervjun. Blodproverna lämnas till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) utvinns. Blodet skickas sedan till Broad Institute i Boston i USA där genetiska analyser utförs. Svaren på hälsoformuläret finns registrerade i en databas på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik. Personuppgifterna i registret är kodade, varje person har ett unik nummer i databasen och nyckeln mellan det unika numret och personnumret förvaras separat och i ett utrymme som mycket få personer har tillgång till. På samma sätt har endast ett litet antal personer tillgång till databasen och dessa personer är direkt knutna till studien

När datainsamlingen är färdig och alla analyser klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av bipolär sjukdom. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras på gruppnivå utan att enskilda personer kan identifieras.

Biobank

Blodproverna kommer att förvaras i en så kallad biobank som hör till Karolinska Institutet. Sedan 2003 finns en lag om biobanker, Biobankslagen (BbL 2002:297), som innebär att provgivaren ska få information om och godkänna att proverna sparas och förvaras i en biobank samt vad de får användas till. Provgivaren tar även ställning till hur proverna får användas i framtiden. Man har alltid rätt att när som helst ändra sitt beslut.

Mer information om biobanken finns här på deras hemsida.

Forskning och etik

Prover från studiepersoner är en förutsättning för att forskningen ska kunna bidraga till att förebygga och behandla sjukdomar av alla slag. Alla forskningsprojekt som inleds ska godkännas av en nämnd för forskningsetik som bedömer om projektet är viktigt och om det kan genomföras utan att studiepersonernas integritet kompromissas. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm och finansieras av Broad Institute i USA.

Mer information om etikprövning: länk till etikmyndighetens hemsida

Så skyddas personuppgifter och prover: Sparade prover förvaras med unika koder så att obehöriga inte kan komma åt dem. Personuppgifter skyddas av offentlighets- och sekretesslagen (2009:400), vårdregisterlagen (1998:544) och dataskyddslagen (2018:218). Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad. Man har även rätt att ändra uppgifter som är oriktiga eller felaktigt behandlade.

Ansvarig för dataregistret är: Karolinska Institutet, 171 77 Stockholm, tel 08-524 800 00.

Huvudansvarig för studien är professor Mikael Landén vid Göteborg Universitet och Karolinska Institutet.

Samkörning med andra register, SWEBICI och SWEBICII

Som beskrevs i studieinformationen när man godkände deltagande i studien kommer en samkörning av studiens resultat att göras med uppgifter från andra nationella register. Dessa register hålls av Statistiska Centralbyrån, Socialstyrelsen och Värnpliktsverket. Från SCB inhämtas, folkbokföringsuppgifter, sysselsättningsuppgifter, utbildningsuppgifter, betygsuppgifter samt inkomstuppgifter. Från Socialstyrelsen inhämtas läkemedelsuppgifter, födseluppgifter, vårduppgifter samt uppgifter om dödsorsak. Från Riksarkivet/värnpliktsverket inhämtas uppgifter från mönstring.

Det är de sammantagna uppgifterna från registren, telefonintervjun samt analyserna av blodprovet som förhoppningsvis kan ge svaret på frågan om vilka genetiska och miljörelaterade faktorer som är viktiga för att utveckla bipolär sjukdom. De uppgifter som inhämtas från andra register rör exempelvis tidigare sjukdomar, inkomst, mönstringsresultat, boendeförhållanden. Den sammanslagna databasen kommer att vara avidentifierad.

Om du deltagit i SWEBICI men inte vill att dina resultat kopplas till uppgifter från andra register ber vi dig att höra av dig till oss. Enklast genom att skicka e-post till Martina.Wennberg@ki.se

Vi som arbetar i studien

Mikael Landén

Professor, forskningansvarig

Martina Wennberg

Forskningssjuksköterska

Michael Broms

Systemutvecklare

Publicerade resultat

Hittills har följande studier publicerats, där data från SWEBICI-studien ingått:

1) Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4.
Nat. Genet. 2011 Sep;43(10):977-83
En studie där man har undersökt variationer i arvsmassan på totalt 11987 personer med bipolär sjukdom där studiepersoner från SWEBICI projektet ingår och jämfört med 51792 kontrollpersoner. Man hittar ett antal genetiska variationer (SNPs) som är signifikant vanligare hos individer med bipolär sjukdom. Man har bland annat lyckats bekräfta en stark koppling till en gen som heter CACNAC som kodar för en viktig del av ett protein som är en kalcium kanal. Denna kanal är viktig för funktionen hos vissa nervceller i hjärnan. Vidare så har man upptäckt att en koppling till en helt ny riskgen som heter ODZ4.

2) Genome-wide association study in a Swedish population yields support for greater CNV and MHC involvement in schizophrenia compared with bipolar disorder.
Bergen SE, O'Dushlaine CT, Ripke S, Lee PH, Ruderfer DM, Akterin S, et al
Mol. Psychiatry 2012 Sep;17(9):880-6

I denna studie ingick 836 personer med bipolär sjukdom från Stanley studien tillsammans med 1507 patienter med schizofreni och 2093 kontroller. Man hittade inga nya variationer i arvsmassan associerade till bipolär sjukdom i denna studie. Däremot så upptäckte man en association mellan schizofreni och variationer i en gen som kodar för ett protein som är viktigt för immunförsvaret som heter MCH. Man fann också att så kallade ”copy number variations (CNV)” som är variationer i antalet av en specifik del av arvsmassan, var oftare förekommande i gruppen med schizofreni men inte i gruppen med bipolär sjukdom.

3) Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis.
Lancet 2013 Apr;381(9875):1371-1379

I denna studie letade man efter genetiska faktorer som är gemensamma för fem olika psykiatriska sjukdomar: autism, ADHD, bipolär sjukdom, schizofreni och depression. 33332 studiepersoner och 27888 kontroller av europeiskt ursprung undersöktes. Man undersökte också om variationer i arvsmassan fanns oftare i de regioner som styr hur aktiva generna är i hjärnan. Fyra regioner i arvsmassan identifierades, speciellt intressant var att man fann variationer i två stycken gener som kodar för proteiner som bygger upp kalcium kanaler. CACNA1C och CACNAB2. Detta tyder på att variationer i gener som styr funktionen av kalcium kanaler i nervceller verkar vara betydelsefulla för flera olika psykiatriska sjukdomar. Resultaten i studien visar också att genetiska varianter som påverkar flera olika sjukdomar är vanligare i områden av arvsmassan som styr hur genernas utryck i hjärnan.

4) A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder.
Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, et al
Mol. Psychiatry 2013 Apr;18(4):497-511

Här har man undersökt 1.2 miljoner kända variationer i arvsmassan (SNPs) i 9240 personer med depression (MDD)och jämfört med kontroller utan att hitta några tydliga signifikanta kopplingar. Efter detta inkluderades prover från 6998 (en del från STANLEY studien) personer med bipolär sjukdom för att kunna undersöka en bredare population. Bipolär proverna analyserades alltså tillsammans med MDD-proverna. I denna analys upptäcktes 15 SNPs som alla var lokaliserade till samma region i arvsmassan, denna region innehåller flera intressanta gener. Studien understryker också vikten av att analyser ett stort antal prover för att få tillräckligt kraftfull statistik för att kunna upptäcka genetiska riskfaktorer för komplexa sjukdomar.

5) Allelic differences between Europeans and Chinese for CREB1 SNPs and their implications in gene expression regulation, hippocampal structure and function, and bipolar disorder susceptibility.
Li M, Luo XJ, Rietschel M, Lewis CM, Mattheisen M, Müller-Myhsok B, et al
Mol. Psychiatry 2014 Apr;19(4):452-61

Eftersom man tidigare känner till att bipolär sjukdom delvis har samma genetiska riskfaktorer som depression så undersöktes i denna studie om en känd riskgen för depression, CREB1, också är involverad i bipolär sjukdom. Man upptäckte flera variationer i DNA sekvensen för CREB1 som var associerade med bipolär sjukdom i Européer. Vidare kunde man se att vissa variationer i CREB1 påverkade strukturen och funktionen av ett område i hjärnan som heter hippocampus. Anmärkningsvärt var att när man undersökte de upptäcka genetiska riskfaktorerna hos individer från Kina så saknades dessa variationer helt och hållet i den populationen.

6) Genome-wide association study identifies SESTD1 as a novel risk gene for lithium-responsive bipolar disorder.
Song J, Bergen SE, Di Florio A, Karlsson R, Charney A, Ruderfer DM, et al
Mol. Psychiatry 2016 09;21(9):1290-7

Litium är den vanligaste behandlingen för bipolär sjukdom, men behandlingen fungerar olika bra för olika individer. Det kan vara så att patienter som får bra effekt av litiumbehandling tillhör en specifik undergrupp, här kallad litium-responsiv bipolär sjukdom. I den här studien undersöker vi hur genetisk variation påverkar hur bra litiumbehandling fungerar samt om det finns speciella riskgener som är associerade med att utveckla just litium-responsiv bipolär sjukdom. I det första steget i studien gjorde vi en kartläggning av alla gener hos 2698 studiepersoner med självrapporterad litiumrespons och 1176 patienter med kliniskt dokumenterad litiumrespons. I nästa steg av studien jämförde vi genuppsättningen hos de litium-responsiva bipolära studiepersonerna med friska kontroller (1639 bipolära och 8899 friska kontroller). På detta sätt så har vi lyckats identifiera en genvariantsom var kopplad till bra litiumsvar vid bipolär sjukdom.

Frågor och svar

Här nedan har vi samlat några vanliga frågor från deltagare, samt svar till dessa.

Hur har ni fått tillgång mina uppgifter?

Vi kontaktar alla personer som finns registrerade i det nationella kvalitetsregistret för bipolär sjukdom (BipoläR). Vi har endast fått information om din identitet och vilken mottagning som registrerat dig i BipoläR.

Vad innebär det att deltaga i SWEBIC-II?

Det är enkelt att deltaga. Vi genomför en kort intervju på telefon som tar ca 10 minuter. Därefter går du själv och lämnar ett blodprov på den vårdmottagning som du vanligtvis vänder dig till för att ta prover, t ex din vårdcentral, sjukhuslaboratoriet på din hemort eller hos företagshälsovården. Du behöver bara lämna ett blodprov vid ETT tillfälle och provtagningen är avgiftsfri. Om du har långt till provtagningen har du möjlighet att få reseersättning. Tyvärr kan vi inte ersätta förlorad arbetsinkomst.

Kan man deltaga även om man äter medicin av något slag?

Ja, medicin är inget hinder för att ställa upp i studien. Analyserna som vi ska göra påverkas inte av mediciner. Du behöver heller inte vara fastande vid provtagningen.

Jag har flera andra sjukdomar. Kan jag ändå vara med i studien?

Det är inget hinder att deltaga om du har andra sjukdomar än bipolär sjukdom.

Vill ni också träffa min familj eftersom ni gör en studie över ärftliga faktorer till bipolär sjukdom?

Nej, i denna studie tillfrågar vi bara personer som finns registrerade i kvalitetsregistret BipoläR. Vi jämför blodprover från personer som vårdats för bipolär sjukdom med friska kontrollpersoner och därigenom kan vi dra slutsatser om vilka gener som påverkar risken för att utveckla sjukdom.

Får jag ta del av forskningsresultatet?

Proverna analyseras avidentifierade - och vi kan inte ge några individuella provsvar. När det finns resultat från studien kommer vi att publicera dessa på vår hemsida.

Vilka kommer att kunna ta del av uppgifter om mig?

Endast personalen i studieteamet kommer att kunna se vilka uppgifter som finns sparade om dig i vårt forskningsregister. Vi ersätter ditt namn och personnummer med en 11-siffrig kod för att ingen utomstående ska kunna veta vem som deltar i studien och från vem ett blodprov kommer.

Jag skulle vilja veta vad som står om mig i ert register, kan jag få information om det?

Ja. Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad

ML
Innehållsgranskare:
Gunilla Sonnebring
2022-11-02