Forskargrupp - Tuomas Näreoja

Vårt arbete inom benbiologi syftar till att förstå utvecklingen av ben, signalering i benceller och utveckla diagnostik för skelettets sjukdomar.

Illustration/Scheme of in vitro model
Schema av in vitro modell

Våran forskning bygger på tre sammankopplade hörnstenar: 1. Vidareutveckling av en in vitro-modell av ben, 2. Grundläggande cellbiologi av osteoklaster och 3. Utveckling av serologisk diagnostik för komplikationer som drabbar patienter med protesimplantat och orsakar upplösning av ben, inflammatorisk peri-implantatisk osteolys och peri-implantatiska ledinfektioner.

Tema 1 - 3D in vitro benmodell:

Benomsättning är en ständigt pågående process där benresorberande osteoklaster, osteocyter som bor i kanaler i benet och benbyggande osteoblaster arbetar tillsammans för att läka skador och göra om skelettet, svara på mekanisk stimulering och anpassa benstrukturen till miljöfaktorer och upprätthålla Ca2 + och fosfathomeostas. Dessa celler tar emot regulatoriska signaler via hormonellt signalnätverk och överför information till varandra direkt med cell-cellskontakter, med lösliga cytokiner såväl som genom omgivande extracellulär matris.
I våran in vitro -modell av ben kombinerar osteocyter, osteoblaster och osteoklaster till en samkultur inom relevant 3D extracellulär matris. Modellen underlättar upptäckten av biomarkörer för inflammatorisk osteolys utan störningar från andra organsystem och identifiering av behandlingsbara mål vid inflammatorisk signalering.

Tema 2 - Molekylära mekanismer i inflammatorisk osteolys:

Klassiska osteoklaster differentierar från monocyter vid stimulering med receptor aktivator av kärnfaktor-κB -ligand (RANKL). De senaste åren har visat bevis på en inflammatorisk osteoklastpopulation som skulle resorbera och utsöndra proinflammatoriska signaler. De uppstår i en miljö med TNF-α och IL-6. Peri-implantatisk osteolys anses vara orsakad av ett svar på främmande material, särskilt mikropartiklar från proteser som aktiverar makrofager. Fagocytos av slitage partiklar aktiverar makrofager och de släpper i sin tur sytokiner av skade associerade molekylära mönster som inkluderar åtminstone prostaglandin E2, TNF-α, IL-1β och IL-6. Dessa cytokiner inducerar ackumulering av monocyter i peri-implantatisk vävnad och ökning av RANKL-uttryck med makrofager, jätteceller och fibroblaster. I periprostetisk vävnad inducerar IL-4 och IL-13 aktivering av makrofager till M2a-typ som bildar främmande kropp jätteceller (FBGC). FBGC som observerats på benimplantat har visat sig sakna resorption förmåga, men har en förmåga att främja inflammation, varför deras närvaro indikerar implantatfel.

Tema 3 - Diagnostik:

Höftbyte är en livskvalitet främjande kirurgiskt ingrepp inom ortopedi och i hela världen årligen genomgår mer än 2 miljoner patienter höftbyte. Emellertid måste mer än 100000 patienter årligen genomgå en riskabel och kostsam revisionskirurgi på grund av peri-implantatisk osteolys och dessutom 25000 mer på grund av peri-implantatiska ledinfektioner. Detta trots att ständiga förbättringar av kirurgisk teknik och implantatdesign har utvecklats. Osteolytiska lesioner kring väl fixerade ortopediska implantat är notoriskt svåra att upptäcka och är 7–14 år efter operationen närvarande i 10-70% av höfterna. Många patienter känner obehag vid deras höft- eller knäimplantat, men för närvarande har vi inga medel för att diagnostisera vad som orsakar problemet.

Diagnos av osteolys är baserad på radiografiska observationer och på rörelse av protesimplantatet. I avsaknad av en tidig och robust diagnos är behandlingen begränsad till revisionsoperationer. Syftet med våran forskning är att utveckla en serologisk metod för att diagnostisera infektioner och inflammatorisk osteolys relaterad till proteser.

För tillfälle är revisionsoperationer den enda tillgängliga behandlingen för protesrelaterad inflammatorisk osteolys och fall med osteolytiska lesioner lämnas obehandlade tills implantatet lossnar eller ett benbrott inträffar. Tidig serologisk upptäckt och korrekt diagnos av initieringen av implantatinflammation och osteolys eller eventuella lågvirulenta infektioner kommer att framföra ett behandlingsfönster där tillståndet kan vändas och ingen ersättningskirurgi krävs.Sådana behandlingar skulle sannolikt inkludera antibiotika, antiinflammatoriska och antiresorptiva läkemedel. Dessutom med de senaste framstegen med anabola benbehandlingar, t.ex. anti-sclerostin antikropp romosozumab, har vi möjlighet att använda en diagnos för att fatta behandlingsbeslut som har en möjlighet att vända tillståndet.

Photo of Research group Tuomas Näreoja, Department of Laboratory Medicine
Forskargrupp Tuomas Näreoja, institutionen för laboratoriemedicin

Research group leader

Tuomas Näreoja

Forskargruppsledare
Patologi
H5 Department of Laboratory Medicine

Gruppmedlemmar

Suchita Desai

Doktorand
Andersson
H5 Department of Laboratory Medicine

Alumni

Anh Tran

Laia Mira Pascual

Dane Blasser

Elisabeth Twomey

Vi tar gärna emot post doc sökanden med bidragsansökningar och studenter som vill göra sin kandidat examen i vår grupp. Vänligen kontakta: tuomas.nareoja@ki.se.

Forskningstekniker

Cellodling, biokemi, transkriptomik, hög-innehåll mikroskopi, immunanalyser, nanopartiklar.

Externa bidragsgivare

Vetenskapsrådet

Jane and Aatos Erkko stiftelsen

KID-ramanslag för forskarutbildning

Loo and Hans Osterman stiftelsen

Maud Kuistila minnesfond

KI-stiftelsen

Undervisningsuppdrag

Biomedicinska analytikerprogrammet

Biomedicinprogrammet

Utvalda publikationer

In vitro model of bone to facilitate measurement of adhesion forces and super-resolution imaging of osteoclasts.
Deguchi T, Alanne MH, Fazeli E, Fagerlund KM, Pennanen P, Lehenkari P, et al
Sci Rep 2016 Mar;6():22585

Super-sensitive time-resolved fluoroimmunoassay for thyroid-stimulating hormone utilizing europium(III) nanoparticle labels achieved by protein corona stabilization, short binding time, and serum preprocessing.
Näreoja T, Rosenholm JM, Lamminmäki U, Hänninen PE
Anal Bioanal Chem 2017 May;409(13):3407-3416

Ratiometric Sensing and Imaging of Intracellular pH Using Polyethylenimine-Coated Photon Upconversion Nanoprobes.
Näreoja T, Deguchi T, Christ S, Peltomaa R, Prabhakar N, Fazeli E, et al
Anal. Chem. 2017 02;89(3):1501-1508

Actin dynamics provides membrane tension to merge fusing vesicles into the plasma membrane.
Wen PJ, Grenklo S, Arpino G, Tan X, Liao HS, Heureaux J, et al
Nat Commun 2016 08;7():12604