RESEARCH ARTICLE EDITORS' PICK JBC

Samarbetet mellan barnkliniken och enheten för genetik har lett till ny kunskap om orsak och behandling av flera ovanliga sjukdomar. Det har också lett till grundläggande kunskaper om hur proteiner fungerar på molekylär nivå.

Sofia Ygberg, barnneurolog på ALB, diagnostiserade en mutation i alfa1 isoformen av saltpumpen, Na,K-ATPase, (NKA) som orsak till en behandlingsresistent epilepsi hos en 3-månaders flicka som senare avled vid 9 månaders ålder. Alfa1 isoformen av NKA är den vanligaste isoformen och är uttryckt i kroppens alla celler. Tidigare har man trott att mutationer i denna isoform inte skulle vara möjliga då cellerna inte överlever utan en korrekt funktion hos NKA. Men i detta fall visade det sig ändock vara möjligt och det dominerande symtomet var epilepsi.

Sofia kontaktade sina KBH kollegor på SciLife, och tillsammans kunde de på atomär-nivå kartlägga de förändringar som orsakade den behandlings resistenta epilepsin. De använde bland annat elektrofysiologi och molekyldynamik simuleringar av muterat och normalt protein. Det visade sig att mutationen hade lett till att vatten trängt in i plasma membranet som omgav det muterade proteinet och därigenom skapat en artificiell kanal som läckte joner. Detta ledde till förändrad membranpotential och sänkte tröskeln för initiering av epileptiska anfall. 

Studien som nyss publicerats i Journal of Biological Chemistry blev utvald som “Editors’ Picks, which  represent the top-rated papers published in JBC across the field of biological chemistry”. 

Studien var tekniskt mycket komplicerad och det tog ett par år att kartlägga hur mutationen orsakade den svåra epilepsin, resultaten kunde därför inte hjälpa patienten. Däremot har den kunskap som studien genererat öppnat för ett flertal symptomatiska behandlingar som skulle kunna förebygga eller häva epileptiska anfall orsakade av NKA mutationen.

A missense mutation converts the Na+,K+-ATPase into an ion channel and causes therapy-resistant epilepsy