Litet spårämne av stor betydelse

Det har snart gått två hundra år sedan selen upptäcktes av Jöns Jacob Berzelius, men det är först under de senaste decennierna som forskningen tagit ordentlig fart. En av de ledande på området är Elias Arnér, professor i biokemi med särskild inriktning mot selenbiokemi.

Han fångades tidigt av forskning, redan som gymnasist då han deltog i den sommarforskarskola som arrangerades av Karolinska Institutet/KI. I samma veva startade KI en ny läkarutbildning med forskningsinriktning, Elias Arnér sökte in och fick en av de tio platser som utgjorde första kullen. I sitt doktorandprojekt studerade han nukleotider, arvsmassans beståndsdelar, men gick senare över till forskning kring selenproteiner, via en post doc med Arne Holmgren på Karolinska Institutet. Och på den vägen är det.

– Människan har 25 gener för olika selenproteiner och dessa finns i olika uppsättning i de allra flesta eller troligen alla kroppens celler, berättar Elias Arnér.

Selen ingår i en ovanlig aminosyra som återfinns endast i selenproteiner. Aminosyran kallas selenocystein (förkortat Sec). Tidigare har man trott att det finns totalt tjugo naturligt förekommande aminosyror i proteiner, men med Sec finns alltså 21 stycken. Sec är kemiskt mycket reaktivt och många selenproteiner utnyttjar denna reaktivitet vid katalys, bland annat olika former av enzymerna glutathion peroxidas, GPx, och thioredoxin reduktas, TrxR. Selenproteiner har en viktig roll då de skyddar cellerna mot så kallade fria syreradikaler och gör att cellerna inte utsätts för oxidativ stress, som annars skulle skada dem. Elias Arnér och hans forskargrupp har inriktat sin forskning på att studera funktion och betydelse av selenproteiner och de utnyttjar också Sec för att ta fram nya bioteknologiska metoder.

– Vi tror att vissa selenproteiner har en nyckelroll när det gäller kontroll av cellfunktion via så kallade redoxreaktioner. Vid dessa överförs elektroner från ett ämne till ett annat och särskilt selenproteiner är lämpade för att underlätta denna process. Reaktionerna används bland annat för att reglera olika signalvägar i cellerna så att dessa kan interagera med varandra och för att skydda cellerna från fria syreradikaler.

Stor medicinsk betydelse

Ett av de proteiner som Elias Arnér intresserat sig mest för är enzymet thioredoxin reduktas, TrxR, som hos människan kodas av tre olika gener, där varje gen också ger upphov till flera olika former av TrxR, bland annat TrxR1.

– TrxR hör till de selenproteiner som har störst medicinsk betydelse och vi tror att varianter av TrxR1 utgör de viktigaste formerna av detta protein. En viktig del av vår forskning handlar om att förstå hur TrxR1 regleras och fungerar i celler hos människa, och vilken roll det har vid utveckling av cancer. Vi tror att orsaken till att vissa cancerläkemedel fungerar, eller ger biverkningar, beror på att de slår ut TrxR i cellerna. Ett steg på vägen för att kunna studera TrxR i detalj var att utveckla metoder för att tillverka selenproteiner på syntetisk väg i bakterier och därmed få bättre tillgång till selenproteiner att arbeta med. Det visade sig vara tekniskt mycket komplicerat, men tillsammans med den tyske forskaren August Böck i München lyckades detta.

Med hjälp av dessa syntetiska proteiner har Elias Arnér sedan gått vidare med att dels studera TrxR och andra selenproteiner, dels arbetat med att utveckla nya metoder för att diagnostisera cancer och kunna följa resultat av behandling. Genom att till exempel märka in selenproteiner med en radioaktiv isotop går det att via PET-kamera studera hur behandling med cancerläkemedel leder till apoptos (att cancercellerna dör).

På liknande sätt kan man studera angiogenes, det vill säga om det bildas nya blodkärl i tumören vilket är en förutsättning för att den ska växa. Dessa studier är samarbeten med flera andra forskargrupper där alla vill utnyttja reaktiviteten hos Sec för inmärkning av proteiner som därmed kan användas till PET-studier.

– Vi hoppas att det inom en inte alltför avlägsen framtid blir möjligt att kliniskt använda selenmärkta proteiner vid PET-avbildning för diagnostik och uppföljning av behandling av cancerpatienter.

Komplicerad bild

Det är inte helt entydigt vilken roll selen som näringstillskott spelar vid cancer. En del tidigare internationella studier har visat att för lite selen kan öka risken för cancer, medan lite högre nivåer kan innebära ett skydd, vilket dock inte alla studier visar. Selen tycks också kunna ha olika effekt på friska celler och på tumörceller, vilket ytterligare komplicerar bilden.

– Det verkar uppenbart att selens effekt beror på när selen ges, hur mycket som ges, vem som får det, i vilken form det ges och till vilken celltyp. En viss mängd skyddar generellt troligen mot cancer men när det väl uppstått en tumör så kan cancercellerna utnyttja selen och selenproteiner för att överleva och växa. Då kan selenproteinerna i vissa lägen i stället utgöra nya målenzymer för cancerterapi, säger Elias Arnér.

Text: Ann-Marie Dock, publicerad i skriften "Från Cell till Samhälle 2009"