Skip to main content

Immunbrist i ny belysning

Redan under sina läkarstudier började Lennart Hammarström sin forskarutbildning hos Erna och Göran Möller på Karolinska Institutet. Han ville veta mer om hur immunförsvaret fungerar och började med att studera de vita blodkroppar som ingår i kroppens immunförsvar. Immunförsvaret var också temat för hans avhandling som lades fram 1979 och som handlade om de gammaglobulinproducerande försvarscellernas aktivering.

Till att börja med studerade han immunförsvaret hos möss, men han övergick snart till att studera hur särskilt vita blodkroppar (lymfocyter) kan stimuleras att producera antikroppar i människans immunförsvar. Nästa steg blev att studera patienter med nedsatt immunsvar och undersöka vari defekten bestod.

Efter avslutad allmäntjänstgöring 1981 sökte han sig till avdelningen för klinisk immunologi vid Huddinge sjukhus. Den dåvarande klinikchefen, Göran Holm, hade en mottagning för patienter med immunbrist och Lennart Hammarström deltog i verksamheten tillsammans med sin kurskamrat och tidigare medarbetare under drygt 20 år, Edvard Smith. De ville båda fördjupa kunskaperna om den molekylära bakgrunden till dessa sjukdomar.

På den tiden var molekylärbiologi fortfarande ett relativt outvecklat ämne och ingen kunde förklara varför eller hur immunbrist uppstår. Sina första lärospån gjorde Lennart Hammarström hos en av hans tidigare kurskamrater vid Karolinska Institutet, Lars Wieslander. Bildandet av Centrum för Bioteknik (CBT) vid Huddinge universitetssjukhus, ett projekt som drevs av Jan-Åke Gustafsson, innebar en kraftig förstärkning av möjligheterna att föra denna forskning framåt. Expansionen av CBT genom flytten till Novum förbättrade möjligheterna ytterligare att bedriva avancerad molekylärbiologisk forskning.

Efter 2004 flyttade han tillbaka till Klinisk immunologi och grundade Swedish Center for Immunodeficiency (SCID) där han bedrev forskning kring immungenetik och immunterapi.

Specialiserat försvar

- Immunförsvaret hos människa består av flera delar som samverkar för att hålla oss friska, förklarar Lennart Hammarström. Det finns ett ospecifikt försvar, där cellerna eller andra försvarskomponenter, kan angripa allt som upplevs som främmande. Vi har dessutom utvecklat ett specifikt försvar där varje cell eller klon av celler (det vill säga den ursprungliga cellen och dess dotterceller) är riktad enbart mot ett enda främmande ämne (ett antigen) eller snarare en liten del av detta antigen - en så kallad epitop.

De celler som ingår i detta specifika försvar kallas vita blodkroppar (lymfocyter) och delas upp i T- respektive B-celler där de senare står för produktionen av gammaglobuliner (kallas även immunglobuliner (Ig) eller antikroppar). Dessa delas i sin tur upp i olika klasser IgM, IgG, IgA, IgD och IgE respektive undergrupper (subklasser) av IgG (IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4) och IgA (IgA1 och IgA2). Var och en av dessa klasser och undergrupper har sin speciella uppgift i immunförsvaret. Oförmåga att producera en eller flera av dessa leder ofta till en ökad infektionskänslighet.

Genom att ersätta förlusten med en injektion med gammaglobulin kan infektionerna till stor del förebyggas och patienterna kan leva ett relativt normalt liv. IgA-brist är en vanlig immunbrist i Sverige som drabbar cirka en av sexhundra individer. Den leder till en ökad risk för infektioner framför allt i luftvägarna men även i mag-tarmkanalen.

- I cirka en fjärdedel av de familjer som forskargruppen undersökt finns flera fall av IgA-brist och sjukdomen förefaller att delvis vara autosomalt ärftlig (det vill säga att det räcker att en av föräldrarna har anlaget för att barnet skall ärva sjukdomen), berättar Lennart Hammarström

I en del av familjerna ser vi också patienter med variabel hypogammaglobulinemi (CVID) där så gott som hela förmågan att producera antikroppar gått förlorad. Eftersom en patient med IgA-brist senare kan utveckla CVID, så är det sannolikt att förändringar i samma gen orsakar båda sjukdomarna. Vi har genom ett omfattande samarbete i Europa fått tillgång till blodprover från ett hundratal familjer med flera fall av IgAbrist/CVID och genomför nu en kartläggning med hjälp av molekylärbiologiska metoder av var anlaget är beläget för att senare kunna hitta vilken gen som är defekt.

Ovanligt tillstånd

Ataxia-telangiectasia är en ovanlig form av immunbrist som bl a kännetecknas av bristande förmåga att producera IgG2 och IgA. Den oförmåga att samordna rörelserna (ataxi) som patienterna tidigt drabbas av beror på en degeneration i lillhjärnan. Den gen som är involverad i sjukdomen isolerades för några år sedan.

- Vi har satt upp nya metoder för att analysera mutationerna i ATMgenen och håller för närvarande på med att undersöka alla de patienter som är diagnostiserade i Sverige, berättar Lennart Hammarström.

Ett av syftena med undersökningen är att se om det finns ett samband mellan den mutation som kan ses och de symptom som patienterna har (genotyp/fenotyp korrelation). Ett annat syfte är att försöka förstå mekanismen bakom uppkomsten av de tumörer som drabbar patienterna i mycket hög utsträckning. Man tror att även bärare av ett defekt anlag (heterozygot) löper en ökad risk för olika former av cancer, framför allt bröstcancer.

Förenklad behandling

De patienter som kommer till Immunbristenheten vid Huddinge universitetssjukhus har remitterats från hela landet och brukar behandlas med gammaglobulininjektioner. Redan i början av 1950-talet började man ge gammaglobulin (renat IgG) till patienter med antikroppsbrist. I början gavs antikropparna intramuskulärt eller intravenöst, men i mitten på 1980-talet infördes behandling med subkutan tillförsel.

Denna behandlingsform har visat sig vara överlägsen tidigare metoder och ges nu till så gott som samtliga patienter med denna defekt. Behandlingen kan nu skötas av patienten själv i hemmet och idag kan flertalet av patienterna leva ett tämligen normalt liv.

Fortfarande drabbas dock en del patienter av ovanligt många infektioner framför allt i övre luftvägarna och i tarmen och vi har därför, på experimentell bas, börjat pröva att ge lokalbehandling med antikroppar i form av näsdroppar eller som en drickfärdig lösning, berättar Lennart Hammarström.

På grund av att dessa behandlingsformer blir så dyra har vi också försökt hitta alternativa källor till antikroppar än de som framställts från plasma från blodgivare.

Ökad precision

Många djurarter försöker skydda sin avkomma från infektioner med hjälp av överföring av antikroppar. Hos exempelvis kor finns mycket höga koncentrationer av IgG i råmjölken.

Forskargruppen har framställt gammaglobulinpreparat från djur vaccinerade mot bland annat Rotavirus som med framgång använts för behandling av barn med diarréer. Ett flertal liknande preparat är under utprovning. Hos höns överförs antikropparna till äggulan för att skydda kycklingen under dess utveckling. Genom att rena dessa antikroppar kan man få fram ett preparat med hög halt av antikroppar. Kliniska prövningar har redan genomförts med dessa preparat. För att få fram en stor mängd specifika antikroppar som riktas mot en enda epitop har forskargruppen även framställt monoklonala kycklingantikroppar.

- Vi försöker framställa transgena höns där en gen som ger upphov till denna specifika antikropp inplanteras i embryonala stamceller som sedan uttrycks hos det vuxna djuret, säger Lennart Hammarström.

Nästa steg blir att plantera in dessa antikroppsgener i bakterier och sedan odla fram dessa bakterier i stor skala. Det skulle kunna ge oss obegränsade mängder antikroppar eller antikroppsfragment, vilket betyder att behandlingen också blir betydligt billigare för patienten.

Publicerad i "Cell till Samhälle" 1997, granskad och uppdaterad 2012.