Ett pussel med många okända bitar
Depression är med stor sannolikhet flera olika sjukdomar med olika grundorsaker. Det kan förklara varför dagens läkemedel inte alltid hjälper. Forskarna försöker nu lägga det komplicerade pusslet med de få bitar de har. Och de börjar skönja en bild.
Text: Fredrik Hedlund. Illustration: Joey Guidone. Först publicerat i tidskriften Medicinsk Vetenskap nummer 2, 2016.
Depression är en global folksjukdom. Enligt statistiken drabbas var fjärde kvinna och var sjunde man någon gång i livet. Världshälsoorganisationen WHO klassar depression som den tredje viktigaste orsaken till ohälsa i hela världen och man uppskattar att cirka 350 miljoner människor lider av sjukdomen.
Depression kan drabba i alla åldrar, även barn och ungdomar, men risken ökar med stigande ålder. Konsekvenserna är enorma i form av sänkt livskvalitet, både för patienter och anhöriga, och en ökad risk för självmord. Totalt sett är det visserligen ganska ovanligt att deprimerade personer tar livet av sig, men bland de som begår självmord är den helt överväldigande majoriteten drabbade av depression. Enligt vissa experter är det sannolikt mycket ovanligt att någon tar sitt liv utan att först ha drabbats av en depressionssjukdom.
I västvärlden är depression dessutom en mycket kostsam sjukdom. I Sverige räknar man med att sjukdomen totalt kostar 35 miljarder kronor per år, där hela 88 procent är indirekta kostnader, i huvudsak orsakade av långa sjukskrivningsperioder.
WHO:s prognoser pekar på att depression till år 2030 kommer att ha avancerat till förstaplatsen på listan över orsaker till global ohälsa. Men som tur är handlar det inte om någon global depressionsepidemi som är på gång.
– Det är istället de andra orsakerna till ohälsa som är på väg ner. Det sker en utveckling inom vården av hjärta/kärl, det sker en utveckling i omhändertagandet av nyfödda i utvecklingsländer som minskar dödligheten. Men det sker inte någon motsvarande utveckling på depressionsområdet, säger Johan Lundberg, docent vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet samt överläkare och chef för sektionen för affektiva sjukdomar vid Norra Stockholms psykiatri.
Och så är det. Sedan den så kallade monoaminhypotesen formulerades på 1960-talet, som säger att depression beror på en brist i hjärnan av signalsubstanser av monoamintyp, som serotonin, noradrenalin eller dopamin har inga stora genombrott gjorts. Hypotesen om monoaminernas centrala roll vid depression har visserligen resulterat i ett stort antal nya läkemedel mot depression, som bland annat Prozac, eller Fontex som den heter i Sverige, Cipramil och Zoloft. Problemet är att det tar åtminstone två veckor innan de visar någon effekt och ännu värre att långt ifrån alla blir hjälpta av dem. I själva verket blir bara ungefär en tredjedel fria från sin depression, en tredjedel får en viss lindring av symtomen medan den sista tredjedelen inte får någon effekt alls.
– Här finns två problem. Det ena är att vi inte vet när vi träffar en patient vilken behandling som hjälper. Vi utgår ifrån vad som finns tillgängligt och vad folk vill ha och provar oss fram, säger Johan Lundberg.
När det tar minst två veckor innan någon effekt kan ses innebär det naturligtvis att det kan ta ganska lång tid att hitta rätt behandling.
– Det andra problemet är att även efter att ha provat alla behandlingar så har vi uppemot en tredjedel av patienterna som inte blir hjälpta alls, säger han.
Och det är dessa problem som dagens forskning i huvudsak riktar in sig på.
– Vi har både ett behov av att veta vilken behandling som hjälper varje enskild patient och ett behov av att utveckla nya behandlingar som hjälper de som inte blir hjälpta av det vi har i dag. För båda dessa saker behöver vi förstå mer om mekanismerna bakom depression, säger Johan Lundberg.
Ytterligare en komplicerande faktor är att det som diagnostiseras som depression i själva verket sannolikt är flera olika saker.
– Diagnosen depression är ett syndrom som är definierat i ett konsensusbeslut av sakkunniga. Det viktigaste symtomet är förstås att man lider av nedstämdhet under lång tid. Men nedstämdhet är ett av nio symtom, där man sammanlagt ska ha fem för att uppfylla diagnoskriterierna för depression. Det handlar bland annat om minskat eller ökat behov av sömn, minskad eller ökad aptit, båda förändringarna är godkända symtom vid depression. Då kan man förstå vilken blandad grupp av patienter det blir och hur svårt det är att hitta gemensamma nämnare i sjukdomsmekanismerna, säger Johan Lundberg.
Han menar att den oprecisa diagnosen bromsar forskningen genom att försvåra tolkningen av forskningsfynd och att det samtidigt kan vara en förklaring till varför inte samma behandling kan hjälpa alla patienter. Men frågan är hur det egentligen hänger ihop och hur patienterna kan definieras mer specifikt?
Att monoaminhypotesen inte ger hela bilden är alla i dag överens om. Det är alltså med stor sannolikhet inte serotoninbrist i synapsen som orsakar depression. Den stora frågan för forskarna är därför: Vad är det istället? Men där är det fortfarande ganska ont om kunskap.
– Det är som att vi har små enstaka pusselbitar i ett 100 000-bitarspussel, säger Johan Lundberg.
Men kanske kan det fåtal pusselbitar som forskarna ändå har visa var de bör leta vidare. Dagens vanligaste läkemedel mot depression, de så kallade serotoninåterupptagshämmarna, SSRI, verkar genom att bromsa upptaget av serotonin i synapsklyftan vilket ökar mängden serotonin där, helt i enlighet med monoaminhypotesen. Men det finns ett annat antidepressivt läkemedel, tianeptin (Coaxil), framtaget i Frankrike redan för 25 år sedan och godkänt i vissa EU-länder, dock inte i Sverige, som är ungefär lika effektivt som SSRI-medlen, men som har direkt motsatt verkan. Tianeptin är en serotoninåterupptagsökare, som alltså minskar mängden serotonin i synapsklyftan och har trots det en likvärdig antidepressiv effekt. Ett faktum som utmanar monoaminhypotesen rätt rejält.
– Effekten på serotonin i synapsklyftan är förmodligen inte så viktig för tianeptins antidepressiva effekt, säger Per Svenningsson, professor vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.
Han har ingående studerat tianeptins verkningsmekanism och publicerade 2010 belägg för att substansen, förutom effekterna på serotoninsystemet, också har effekt på det så kallade glutamatsystemet.
– Bland annat har mitt labb funnit att tianeptin också stimulerar AMPA-glutamat-receptorer och att det är viktigt för den antidepressiva effekten, säger han.
Glutamatsystemet är ett annat signalsystem i hjärnan som nu seglat upp som huvudmisstänkt i jakten på depressionens nyckelmekanism. Detta bland annat sedan den amerikanska psykiatrikern Robert Berman år 2000 i en liten studie på sju deprimerade patienter kunde visa att en injektion av läkemedlet ketamin (Ketalar) hade en antidepressiv effekt inom två timmar som varade i en till två veckor efter injektionen. Det var något helt annat än SSRI-preparaten där det tar minst två veckor innan effekten kommer, om den kommer.
Men Ketamin är tyvärr inte lösningen på problemet. Det är en gammal substans från 1960-talet som bland annat har använts för att söva patienter inför operationer och dämpa kronisk svårbehandlad smärta. Substansen måste injiceras av sjukvårdspersonal och den digra biverkningslistan visar bland annat att medlet inte sällan kan orsaka förvirring, hallucinationer och även inducera psykos hos patienterna, det höjer även blodtrycket och orsakar muskelkramper. Som hallucinogen har ketamin dessutom en missbrukspotential och mängder av dödsfall i överdoser, drunkningar, trafikolyckor och självmord tillskrivs missbruk av medlet. Knappast något drömläkemedel att ge på bred front till det stora antalet deprimerade, inte ens till den tredjedel som inte får någon hjälp av dagens medel. Men det förekommer ändå att ketamin, under expertövervakande, används i behandlingen av patienter även i Sverige.
Det viktiga med ketaminfyndet är inte den eventuella behandlingspotentialen utan den snabba effekten det har på depressionen. Ketamin är en så kallad NMDA-receptorantagonist, ett ämne som hämmar receptorn NMDA som har en central roll i glutamatsystemet. Glutamatsystemet verkar alltså vara en mer central mekanism för depressionen än serotoninsystemet, även om det också finns belägg för att de hänger ihop.
– Man tror att serotoninet förändrar synapserna. Vi vet ju att det tar flera veckor innan man får en effekt så förmodligen fungerar serotonin som en trigger som stimulerar andra signalsystem. Det finns vissa data som pekar på att glutamatsystemet kan vara involverat även här, säger Per Svenningsson.
Han har själv upptäckt ett protein som kallas för p11 som skulle kunna vara en mellanhand i samspelet. Han fann att proteinet p11 är viktigt i processen att placera ut vissa serotoninreceptorer på cellytan, bland annat en receptor som kallas 5-HT1B. Han har också visat att p11 är kraftigt sänkt både hos deprimerade patienter och i djurmodeller.
– Samtliga antidepressiva läkemedel som jag har testat ökar mängden av p11, vilket i sin tur ökar antalet receptorer vilket förstärker den serotonerga signalen, säger Per Svenningsson.
Nyligen har det också upptäckts att p11 även förstärker signalen i glutamatsystemet. En hypotes är därför att antidepressiva läkemedel uppreglerar p11 som dels förstärker signalen i serotoninsystemet och dels i glutamatsystemet och att det är en del i den antidepressiva effekten. Dessutom har p11 ytterligare egenskaper som kan vara betydelsefulla.
– Proteinet spelar en viktig roll i epigenetiska mekanismer som styr genregleringen, säger Per Svenningsson.
Det innebär att p11 är en viktig faktor i processen att slå på eller av en eller flera gener, något forskarna på senare tid har insett är fullt möjligt. Mycket förenklat kan man beskriva epigenetik som att det sitter en slags strömbrytare framför gener som avgör om de ska läsas av eller inte. Under vissa förutsättningar slår kroppen på strömbrytaren så att den aktuella genen börjar läsas. Informationen i genen är instruktioner för att tillverka protein som har olika effekter inne i cellen. Om en viss gen slås på så tillverkas ett visst protein som i sin tur har vissa effekter i kroppen.
– Vi vet inte vilka gener det är, men det skulle ju delvis kunna förklara varför det tar så lång tid för ett SSRI att utöva sin antidepressiva effekt. Man måste aktivera ett nytt genprogram, säger Per Svenningsson.
En av funktionerna hos p11 var ju att uppreglera serotoninreceptorn 5-HT1B. Nu vet man också att 5-HT1B-receptorer även finns på nervceller i glutamatsystemet och att en del av ketamins effekt verkar gå via just dessa receptorer.
Dessutom har Johan Lundbergs grupp just kunnat visa att patienter med depression verkar ha en mindre mängd 5-HT1B-receptorer i flera olika delar av hjärnan som man sedan tidigare vet är påverkade vid depression.
– Vi har därför sökt ytterligare anslag för att studera 5-HT1B-receptorns roll i mus och i människa. Det skulle kunna resultera i en behandling av deprimerade personer med ett läkemedel som ger de positiva effekterna av ketamin, men utan mycket av biverkningarna och beroendeproblematiken, säger han.
Men det finns annat än läkemedel som hjälper mot depression. Den allra bästa av dagens behandlingar, enligt forskarna och vetenskapen, är el behandling, eller mer korrekt elektrokonvulsiv behandling, ECT i sin engelska förkortning. Det handlar om korta strömpulser som förs genom hjärnan med hjälp av elektroder på huvudet. Behandlingen framkallar ett kontrollerat krampanfall som pågår mellan 15 och 60 sekunder. En behandlingskur vid depression omfattar ofta mellan sex och åtta behandlingar.
Elbehandlingen är lite speciell eftersom den fungerar allra bäst på de allra sjukaste patienterna, de som normalt borde vara svårast att behandla.
– Det är en helt remarkabel upplevelse att se effekten på en riktigt sjuk patient som nästan inte svarar på tilltal. På några dagar blir patienten frisk, säger Mikael Landén, professor i allmänpsykiatri vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.
Han forskar på ECT, dess mekanism och vilka patienter som är bäst lämpade för behandlingen. För precis som med läkemedelsbehandlingen hjälper elbehandling olika bra på olika patienter. I dag är grundregeln att ju djupare depressionen är och ju tydligare avgränsad episoden är, det vill säga att patienten var frisk och sedan plötsligt drabbades av en djup depression, desto bättre är effekten. Elbehandling har också en del besvärliga biverkningar som närminnesstörningar, men det drabbar bara en mindre andel av patienterna. Mikael Landén tar därför blodprov före och efter elbehandlingen för att försöka hitta något som kan ge vägledning om vilka som riskerar biverkningar.
– Vårt drömscenario är att hitta en markör som visar vilka patienter som är extra känsliga för minnesbiverkningar och då kanske vi ska tänka en gång till innan vi ger dem ECT, säger han.
Riktigt hur ECT fungerar är det ingen som vet.
– Man får effekter på det gamla vanliga monoaminsystemet, men man får också andra effekter i glutamatsystemet, opioidsystemet och så vidare. Vad vi inte kan säga är exakt vad den aktiva ingrediensen är, men det kanske inte är någon enskild faktor utan det kanske behövs den här totala kombinationen.
Mikael Landén menar att den stora utmaningen för att komma vidare med behandlingen av depression oavsett om det är läkemedel, terapi eller ECT är att nå fram till en klarhet i frågan om vad depression egentligen är.
– Alla som jobbar med depression har en känsla av att det inte är en sak utan flera. Man kan säga att vi är lite på febernivån inom psykiatrin. Om man har 100 patienter med feber så ger man dem antibiotika och då kommer ju en tredjedel bli bra, eftersom de hade en bakteriell infektion. Men så har vi de som lider av ett virus och de blir inte alls bra, och så de som har feber av reumatism eller något liknande och de blir heller inte bra, säger han.
Mycket talar också för att det finns flera olika mekanismer bakom depressionssymtomen. Förutom felreglering i glutamatsystemet kan depression också ha inflammatoriska orsaker. Forskare har funnit förhöjda halter av inflammatoriska molekyler i hjärnan hos deprimerade. Mikael Landén har även ett forskningsspår på detta område.
– Vi har tittat i ryggmärgsvätska hos personer med depression eller bipolär sjukdom och funnit förhöjda halter av inflammatoriska substanser. Men det är inte alls på samma nivå som om man har MS eller liknande sjukdomar, säger han.
Det är alltså inte frågan om en regelrätt inflammation i hjärnan utan snarare handlar det om att de inflammatoriska molekylerna också har andra arbetsuppgifter, berättar han. Man vet att den unga hjärnan har ett stort överskott av synapser som sedan rensas bort av immunsystemet vilket förbättrar hjärnans funktion. En hypotes är att det systemet har hamnat lite snett och städar bort lite för mycket, lite för länge. Det finns en hel del djurförsök som stödjer hypotesen, men också kliniska belägg, berättar Per Svenningsson.
– Man har försökt att behandla patienter med depression med ett antiinflammatoriskt läkemedel och det fungerade hos de patienter som hade mätbara tecken på lätt inflammation.
En annan lite märklig sak är att depression är ungefär dubbelt så vanligt bland kvinnor som bland män. Varför det är så är det ingen som vet. Det verkar inte heller ha någon betydelse vid behandlingen där båda könen svarar lika bra, eller lika dåligt. Om man tar ett steg bakåt kan man dock se ett mönster.
– Den totala risken för ångest-, depression- och beroendetillstånd är ungefär lika för män och kvinnor, men männen har mycket mer beroendetillstånd medan kvinnorna har mycket mer depressions- och ångesttillstånd, säger Johan Lundberg.
Ytterligare ett alternativ till läkemedelsbehandling för patienter med depression är kognitiv beteendeterapi, KBT. Det har dock sedan länge funnits en konflikt mellan farmakologer och psykologer kring vilken behandling som egentligen är bäst. Konflikten har sitt ursprung i det faktum att effekterna av läkemedel och terapi undersöks på olika sätt. Där läkemedel alltid måste testa mot en placebobehandling finns inte samma krav på terapi som kan testas mot ingenting vilket gör att de uppmätta effekterna framstår som mycket större och jämförelsen blir felaktig. I botten ligger förstås frågor om vilken behandling som faktiskt hjälper patienterna bäst och hur resursfördelningen ska göras mellan behandlingarna.
Men nu verkar det som om det har skett någon form av islossning. Och det kan möjligtvis vara Johan Lundbergs förtjänst, åtminstone delvis. För två år sedan publicerade han tillsammans med några kollegor en studie på deprimerade patienter där de hade tittat på hur kognitiv beteendeterapi via dator, så kallad internet-KBT, påverkade hjärnans hantering av serotonin. De kunde visa att en internet-behandling som genomfördes under cirka 15 veckor minskade bindningen till serotonin-receptorn 5-HT1B i hjärnstammen, där receptorn har en dämpande effekt, med 33 procent. Det innebär att både läkemedelsbehandling och terapi har effekt på samma receptor, om än på lite olika ställen i hjärnan. Nu är det inte längre så mycket en fråga om vilken av behandlingarna som är bäst utan hur de kan förstärka varandra.
– Det finns i dag en ganska stor samsyn om att chansen att få hjälp med sin depression ökar om man kombinerar läkemedel och KBT jämfört med om man bara får det ena eller det andra, säger Johan Lundberg.
Och med den moderna metoden med internet-KBT är det också möjligt att ge betydligt fler möjligheten att prova kombinationen, även i glesbygd.
Forskningen kring depression och dess behandling är omfattande och rymmer många intressanta spår. Aleksander Mathé är senior professor i psykiatri vid institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet. Han har ägnat många års forskning åt det kroppsegna proteinet neuropeptid Y, NPY, som han menar har en central roll vid depression. Han har publicerat flera djurstudier som visar att NPY är sänkt hos deprimerade råttor och hos råttor med posttraumatiskt stressyndrom, att råttungar som separeras från sina mammor blir beteendemässigt deprimerade och får sänkta halter av NPY, men också att proteinet spelar en roll i glutamatsystemet.
– Jag ser det som mycket sannolikt att glutamatsystemet är en huvudaktör vid depression och att NPY på något vis hämmar glutamatfrisättning. Sedan återstår naturligtvis att visa att detta också gäller på människa och inte bara på råtta, säger han.
Aleksander Mathé påpekar dock att NPY-molekylen har exakt samma sekvens aminosyror i råttor som i människor, neuropeptiden har alltså inte förändrats ett dugg genom evolutionen.
– Det ger ett större hopp om att det vi ser på råtta skulle kunna gälla även på människa, säger han.
Peptiden testas nu på deprimerade patienter i Sverige och på patienter med posttraumatiskt stressyndrom i USA och forskarna har fått resultat som tyder på att de har identifierat gener som aktiveras då man får en antidepressiv respons.
Innan sommaren hoppas de kunna öppna koden för att se vilka patienter som har fått peptiden och vilka som har fått placebo och se om den verkligen gav någon effekt. Men han är redan nu försiktigt optimistisk.
– Proceduren fungerar väl och utan biverkningar. Mycket talar för att NPY är ett nyckelprotein vid depression, men jag tror inte att det är så enkelt. Som så ofta är fallet inom hjärnforskning är förhållandena mer komplicerade och involverar växelverkan mellan olika substanser i specifika hjärnregioner.
Det är dock en ganska lång väg kvar innan NPY kan ses som en behandling även om resultatet i den första studien blir bra. Och forskning är dyrt, bara den här studien har kostat över två miljoner kronor, berättar han.
– Mitt största bekymmer är att hitta stöd för min forskning. Vi har nu sökt pengar till nästa steg, säger Aleksander Mathé .
Men han har fler intressanta projekt på gång. I ett samarbete med forskare i Rom har han kunnat visa att ett relativt vanligt kosttillskott som heter L-acetylkarnitin, LAC, via epigenetiska mekanismer på en receptor i glutamatsystemet uppvisar en snabb antidepressiv effekt i djurmodeller. Aleksander Mathé hoppas framöver även testa LAC på människor.
Visar det sig att han har rätt i något av dessa projekt kan det bli ett intressant läge. Vare sig NPY eller LAC går att patentera vilket innebär att ingen kan få ensamrätten på substanserna, något som skulle kunna göra behandlingarna billiga och tillgängliga för miljontals deprimerade. Problemet är bara att det är svårt att få fram de pengar som krävs för att utveckla en behandling.
– Depression och bipolär sjukdom kostar samhället betydligt mer än diabetes och cancer, samtidigt finns det mindre forskningspengar inom dessa områden, säger han.
Genetik eller miljö?
Även om mycket är okänt kring de biologiska mekanismerna som ligger bakom depression har forskarna en ganska klar uppfattning om principerna bakom utvecklingen av sjukdomen. De menar att det är ett samspel mellan den sårbarhet en person har och den nivå av depressionsutlösande stress som personen utsätts för.
Sårbarheten bestäms dels av ren genetik och dels av epigenetik som i sin tur beror på miljön. Det finns kända mutationer som går i arv och som ökar sårbarheten för depression. Men på senare tid har forskarna också förstått att en negativ miljö under fosterlivet eller i den tidiga barndomen kan leda till epigenetiska förändringar som också ökar sårbarheten, det vill säga att vissa gener, som alla har, antingen slås på eller av på grund av den negativa miljön.
Den sista pusselbiten handlar om den miljö som personen lever i, vilken nivå av depressionsutlösande stress som miljön innebär. Med stress menas i detta sammanhang allt som driver upp kortisol-nivåerna i kroppen och som kan vara allt ifrån jobb-stress eller existentiell ångest till en nära anhörigs död. Är stressen högre än vad individens sårbarhet klarar så är det stor risk att det resulterar i en depression, lite enkelt uttryckt.
Källa: CMAJ 2009
Mer om depression
Välillustrerat. ”I had a black dog, his name was depression”. Världshälsoorganisationens Informationsfilm om att leva med depression.
Självupplevt. Numera finns en rad podcasts om psykisk sjukdom och depression, till exempel sinnessjukt.se eller ångestpodden.se.
Tips! Spring Mental health run, ett lopp till stöd för personer med psykisk ohälsa, som arrangeras på flera platser i landet den 8 oktober.
Hjälp. Om du mår dåligt finns stöd. Minds självmordslinje är öppen dygnet runt alla dagar, telefon 90101.
Hur behandla depression?
Vad som orsakar depression är ännu oklart och befintliga behandlingar hjälper långt ifrån alla. Hör psykiatern och professorn Johan Lundberg berätta om hur dagens mediciner kan nyttjas mer och om potentiella framtida behandlingar, däribland den psykedeliska drogen psilocybin.