En ökande klåda på samhällskroppen

Andelen barn med böjveckseksem har ökat kraftigt de senaste 40 åren. Ingen vet varför, men forskarna jobbar för högtryck för att förstå hur det hänger ihop och hur de ska kunna hjälpa framtida barnkullar från att drabbas av eksem. Nu är de kanske en lösning på spåret.

Carl-Fredrik Wahlgren, foto: Stefan Zimmerman.

– Det kan ju inte bero på enbart genetiken. Generna kan inte ha förändrats på så många över så kort tid. Det verkar istället vara någonting som är kopplat till en urban, västerländsk livsstil, säger Carl-Fredrik Wahlgren, professor i dermatologi vid institutionen för medicin, Solna, vid Karolinska Institutet och överläkare vid hudkliniken på Karolinska Universitetssjukhuset.

Som tur är växer böjveckseksemen bort hos de allra flesta barn när de blir äldre, men barn med svårt eksem har det ofta kvar som vuxna. Barn som har eller har haft eksem har dessutom en ökad risk att utveckla astma och allergi.

Torr hud som kliar

Själva ordet eksem kommer ifrån grekiskan och betyder "koka över". Det har funnits i det svenska språket sedan 1840-talet och alla vet nog vad det betyder – eller tror sig veta vad det betyder. För det som i folkmun verkar som något enhetligt och enkelt är betydligt mer komplext när man skrapar på ytan. Benämningen eksem beskriver egentligen bara själva symptomet – torr hud som kliar – men säger ingenting om orsaken, och det finns en mängd olika orsaker bakom eksem.

Exempelvis så involverar böjveckseksem och allergiskt kontakteksem immunförsvaret i hög grad. Irritationseksem och neurodermit beror istället på yttre irritation, mjälleksem orsakas ofta av en infektion av en hudsvamp, staseksem beror på dålig blodcirkulation och blöjeksem på att blöja eller hud ligger mot annan hud. Eksem delas också in efter var på kroppen det sitter. Det mest framträdande är handeksem. Men sådana eksem beror alltid på en eller flera av ovan nämnda orsaker. Ett handeksem kan till exempel vara en del i ett atopiskt eksem, ett allergiskt kontakteksem eller ett irritationseksem, många gånger handlar det om en kombination.

Något som har varit kontroversiellt är hur pass ofta böjveckseksem egentligen är allergiskt, det vill säga specifikt aktiverar immunförsvaret. På senare tid har bland andra Carl-Fredrik Wahlgren och hans kollegor visat att bland dem som har de typiska symptomen för böjveckseksem och får diagnosen, saknar upp till två tredjedelar tecken på allergi eller så kallad atopi, det vill säga sjuklig överproduktion av IgE-antikroppar. IgE-antikropparnas roll är därför omdiskuterad - ibland har de betydelse för att utlösa eksemet, ibland inte.

Två olika sjukdomar

Det som läkare och forskare kallat atopiskt eksem skulle därför kunna vara två olika sjukdomar med olika orsaker, men med liknande eksem på huden. År 2004 kom därför ett förslag till ny namngivning för eksem, där atopiskt eksem endast skulle användas för dem med samtidig förhöjd förekomst av IgE-antikroppar.

De som saknade antikroppar skulle istället få diagnosen icke-atopiskt eksem. Förslaget har dock inte fått något brett internationellt genomslag - vissa använder det, andra inte - vilket innebär att olika forskare och läkare kan mena olika saker när de talar om atopiskt eksem. Vad det är som gör att hudens reaktion på dessa väldigt olika orsaker resulterar i ett eksem är också okänt.

– En hypotes som vi har är att det är en form av försvar mot olika angrepp utifrån. Om någon parasit eller något annat är på huden så ska det börja klia så att man river bort det. Men klådan och rivandet blir idag det stora problemet som underhåller många varianter av eksem istället, säger Carl-Fredrik Wahlgren.

Själva klådan är också det dominerande symptomet för alla former av eksem och det är också det som patienterna lider mest av. Men hur den uppstår, fungerar och hur den ska stoppas vet man mindre om. Klart är att eksemklåda inte är samma sak som den klåda som uppstår efter myggbett eller vid nässelutslag. Den beror på frisättning av histamin och kan dämpas av vanliga allergitabletter, som innehåller antihistaminer. Men de har ingen effekt på eksemklåda. Istället tror forskarna att det är en kombination av nervceller, hudceller och inflammatoriska celler som orsakar och förmedlar den kliande känslan vid eksem. Hur det än är med det så får klådan förödande konsekvenser för de drabbade.

– Det kliar, man river, det stimulerar inflammationen, som ökar klådan och så vidare. Det bildas en ond riv-klåd-cirkel som är svår att komma ur, säger Carl-Fredrik Wahlgren.

Studier visar att eksem försämrar livskvaliteten avsevärt för de drabbade, oavsett kön. Barn påverkas mer än vuxna och värst är det för de allra yngsta barnen. Klådan är det som påverkar livskvaliteten mest och på natten kan den leda till en väldigt rastlös och dålig sömn som aldrig når till de djupare sömnstadierna, vilket kan leda till trötthet, koncentrationssvårigheter och humörsvängningar hos barn och depression hos vuxna. Personer med svåra eksem har uppmätts göra av med upp till 40 procent av dygnets energi under natten på grund av den oroliga sömnen.

Mekanismen bakom atopiskt eksem

En av de stora frågorna inom eksemforskningen har varit om mekanismen bakom atopiskt eksem är utifrån-och-in eller inifrån-och-ut. Det vill säga om immunförsvaret reagerar på främmande ämnen som har tagit sig in genom huden eller om det är immunförsvaret som reagerar fel av sig självt och skapar eksemet inifrån. Ett mycket viktigt fynd gjordes bara för några år sedan som kastar en hel del ljus på den frågan. Det handlar om filaggrin-mutationerna.

Filaggrin är ett protein i hudcellerna som bidrar till att hålla ihop överhudens hudbarriär. Namnet är en sammandragning av det engelska "Filament Aggregating Protein". Förutom att binda ihop hudcellerna och hålla huden tät mot inkräktare, bidrar filaggrin till hudens hälsa på flera sätt. När hudcellerna vandrar upp mot hornlagret i överhuden dör de och filaggrin bryts ned i sina aminosyror som då fungerar som naturliga hudåterfuktare (natural moisturizing factor) som hjälper till att behålla hudens fuktighet.

Dessutom bidrar aminosyrorna från filaggrin till att hålla hudens pHvärde lågt vilket skyddar mot hudförstörande enzymer, som aktiveras vid högre pH-värde. Filaggrinets nedbrytningsprodukter är också involverat i hudens upptag av solens UV-B-strålar. Proteinet skyddar alltså huden på en mängd olika sätt. Men inte hos alla, 2006 kunde forskare i Skottland visa att mutationer i genen för filaggrin var orsaken till hudsjukdomen ichthyosis vulgaris, eller "fiskfjällssjukan" som den också kallas.

– Har man ichthyosis vulgaris så har man homozygota, eller dubbla mutationer, det vill säga man har ärvt en mutation både från mamman och pappan, säger Maria Bradley, docent i dermatologi vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Men forskarna kunde också se att det fanns ett samband mellan mutationer i filaggrin-genen och atopiskt eksem, och då räckte det att patienten hade mutationen i den ena av sina båda gener. Kopplingen mellan atopiskt eksem och mutationen är dock inte lika tydlig som vid ichthyosis vulgaris.

– Mutationerna är vanligare hos dem som har eksem, men finns inte hos alla med eksem. Men ju svårare eksem man har desto troligare är det att man har en filaggrinmutation som orsak till eksemet, säger Maria Bradley.

Man kan också ha mutationen utan att få eksem. I själva verket har forskning visat att så många som var tionde invånare på Irland har en filaggrin-mutation, oavsett om de har eksem eller inte. En annan sak som visar att sambandet är mer komplext vid atopiskt eksem är det faktum att de flesta barn som drabbas av eksemet under uppväxten växer ifrån det när de blir vuxna. Av de 15-20 procent, eller fler, som någon gång får atopiskt eksem under uppväxten är det bara ett par procent som fortfarande har det i vuxen ålder.

– Det är konstigt. Varför läker atopiska eksem ut om de beror på en filaggrinmutation som fortfarande är kvar? frågar Carl-Fredrik Wahlgren retoriskt.

– Det man kan tänka sig är att det kommer in vikarier. Det här är ju inte det enda ämnet som bygger upp hornplattorna ute i hornlagret utan det finns flera andra ämnen. Och då kan man tänka sig att det finns kompensatoriska mekanismer, svarar han.

49 olika mutationer

Forskarna har hittills hittat 49 olika mutationer på filaggrin-genen som var och en leder till ett förstört filaggrinprotein som inte gör någon nytta. Men de har också upptäckt att mutationerna är populationsspecifika, det vill säga olika vanliga i olika befolkningar. I Europa är det två olika mutationer som står för 80 procent av alla defekta gener. I Asien är det tre helt andra mutationer som är ansvariga för hälften av alla defekta gener och de två mutationerna som är mycket vanliga i Europa finns knappt alls.

Nyligen kunde Maria Bradley och hennes forskargrupp dessutom visa att bland patienter med atopiskt eksem och/eller ichthyosis vulgaris i Etiopien har mutationen på filaggrin-genen en mycket liten betydelse, om ens någon. De kunde bara hitta en enda patient med en mutation på filaggringenen och då var det en mutation som tidigare inte har hittats någon annanstans.

Förklaringen till de stora genetiska skillnaderna mellan människor i olika delar av världen kan vara att mutationen har uppstått ganska sent, efter att människorna vandrade ut ifrån Afrika och delade upp sig på de olika kontinenterna. Att två av mutationerna är så väldigt vanliga bland européer skulle kunna bero på att de har inneburit något positivt ur utvecklingssynpunkt.

– Normalt har ju inte tio procent av en befolkning en mutation om det inte har funnits någon fördel med att ha den, säger Maria Bradley.

Det finns en hypotes om att en lagom defekt hudbarriär skulle kunnat fungera som en naturlig vaccinering och släppt in främmande bakterier och virus i små mängder som aktiverat kroppens immunförsvar och skyddat individen mot farsoter. Det skulle kunna förklara varför just de mutationerna är så vanliga här, men ännu är det bara en hypotes. Hursomhelst kommer upptäckten av filaggrin-mutationerna att få stor betydelse för både patienter och forskare, menar Maria Bradley.

– Fyndet kommer att öka förståelsen för sjukdomen, det kommer att kunna användas för att klassificera patienter och det kommer att påverka behandlingen i framtiden. Nu pågår studier på hur man kan tillföra filaggrin eller reparera den felaktiga läsningen av generna, säger hon.

När de nya behandlingarna kan finnas tillgängliga och vilka de blir går inte att säga säkert idag, tyvärr är det inte så enkelt som att göra en kräm eller salva med filaggrin i. Proteinet är nämligen alldeles för stort för att kunna tas upp av huden utifrån. Men när de kommer har de med all sannolikhet potential att kunna förändra livet för många med eksem.

När hudbarriären inte är tillräckligt tät, utan släpper in främmande ämnen, finns det ett immunförsvar strax under huden som är nästa skyddsnivå. Det första ett främmande ämne stöter på är Langerhansceller.

Annika Scheynius, foto: Johan Bergmark.

– Cellerna sitter i överhuden och har långa utskott, dendriter, som bildar ett nätverk med varandra som fungerar som ett fångstnät med dessa utskott. De skannar av vad som är främmande och vad som är kroppseget, säger Annika Scheynius, professor i klinisk allergiforskning vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.

Hittar de något främmande signalerar de detta för andra celler i immunförsvaret och så sätts det igång. Och det är här som det ibland blir fel.

– Går det snett i den här kommunikationen så kan en felprogrammering som varar livet ut uppstå, till exempel en allergi, säger hon.

Annika Scheynius har ägnat sin forskning åt att försöka ta reda på hur immunsystemet samverkar med miljön och varför det felreagerar.

– Det är svårt att ringa in eftersom det är multifaktoriellt. Man föds med en viss genuppsättning och hamnar i en viss miljö. Barn som växer upp i antroposofisk miljö eller lantbruksmiljö är mycket mindre benägna att få IgE-medierad allergi som atopiskt eksem, men varför? Där deltar vi i stora internationella studier för att kunna förstå det bättre, säger hon. Men den immunologiska programmeringen verkar till och med kunna ske redan långt innan barnen träffar på sin första kossa.

– Jag är intresserad av vad som händer redan under fosterstadiet. Om mamman befinner sig i lantbruksmiljö under graviditeten så blir barnen mindre allergiska.

Vad är det som händer i fosterstadiet som gör att man inte reagerar senare? säger hon. Och där lantbruksmiljö är en skyddande faktor innebär rökning det motsatta. Föräldrar som röker,kan nämligen fördubbla risken för barnet att utveckla atopiskt eksem med produktion av specifika IgE-antikroppar.

Maria Böhme, foto: privat.

– Mammans rökning under graviditeten och/eller föräldrarnas rökning under barnets första månader ökar risken för atopiskt eksem, säger Maria Böhme, överläkare vid hudkliniken, Karolinska universitetssjukhuset i Solna och forskare vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet.

Hon har undersökt över 2 500 barn i det så kallade BAMSE-projektet, (Barn Allergi Miljö Stockholm och Epidemiologi-projektet) där barn födda i Stockholmsområdet mellan 1994 och 1996 har följts upp regelbundet. Tolv procent av mammorna rökte under graviditeten och 20 procent av föräldrarna rökte under barnens första månader. Totalt hade 21 procent av barnen eksem vid fyra års ålder. Åtta procent hade atopiskt eksem med specifika IgE-antikroppar och 13 procent icke-atopiskt eksem och risken för det senare var inte förhöjt.

– Rökning förefaller alltså bara öka risken för atopiskt eksem, säger Maria Böhme.

Handeksem vanligast

I en helt annan fas av livet finns de eksem som uppstår hos vuxna efter exponering för olika ämnen. De kallas kontakteksem och en stor del av dem är allergiska kontakteksem. Och är det inte det så är det ett irritationseksem, men i praktiken är det omöjligt att se skillnad på de två och man har dessutom ofta båda samtidigt.

Carola Lidén, foto: Stefan Zimmerman.

– Eksem på händerna är vanligast. De viktigaste orsakerna är allergiframkallande kemikalier i produkter och våtarbete som irriterar huden. Risken ökar om man har haft eksem som barn. Skadlig exponering förekommer både i arbetslivet och på fritiden och varje år drabbas tio procent av alla vuxna i Sverige av handeksem, säger Carola Lidén, professor i yrkes- och miljödermatologi vid Institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet.

Vid irritationseksem kan man försöka undvika det som irriterar, men vid kontaktallergi kan det vara svårt.

– Nickel är den absolut vanligaste orsaken till kontaktallergi där cirka 17 procent av kvinnorna och tre procent av männen i Sverige är allergiska, säger Carola Lidén.

Från början var nickelallergi en yrkessjukdom bland män som arbetade som förnicklare. Den beskrevs första gången vid förra sekelskiftet, men med tiden förändrades vilka som drabbades.

– Under 1930-, 40- och 50-talen blev nickelallergi allt vanligare hos kvinnor som fick utslag på låren av strumpebandsspännen och på örsnibbarna av örhängen och av andra smycken, knappar, hyskor och hakar och så vidare. Då blev det en kvinnoallergi, säger Carola Lidén.

För att minska problemet införde EU det så kallade Nickeldirektivet som började gälla år 2000. Det begränsar den mängd nickel som smycken, klockor, spännen och knappar får avge och bygger till stor del på forskning och europeiskt standardiseringsarbete som Carola Lidén har lett. Hon har också följt effekten genom upprepade mätningar där över 700 föremål testas och hon har sett en tydlig minskning av produkter som avger för mycket nickel.

– Före Nickeldirektivet avgav 25 procent av alla föremål som omfattas av direktivet för mycket nickel, nu är det cirka tio procent som avger för mycket, säger hon.

Men det har ännu inte resulterat i någon dramatisk minskning av nickelallergin i Sverige. Ett problem är att reglerna bara omfattar produkter med direkt och långvarig kontakt med huden. Verktyg, nycklar, handtag och mynt regleras inte och där menar Carola Lidén att det finns viktiga orsaker till nickelexponering.

– Vi har nyligen visat att kortvarig, upprepad hudkontakt kan ge lika stora doser nickel på huden, säger hon.

Hon och hennes forskargrupp har utvecklat en metod för att mäta hur mycket nickel som överförs till huden. Med hjälp av sin forskning har hon lyckats övertyga Sveriges Riksbank om att mynt är en stor och onödig källa till nickelexponering. I den nya myntserien kommer därför samtliga mynt att vara nickelfria.

Ett annat viktigt område för kontakteksem är kosmetika där bland annat hårfärger innehåller många och starkt allergiframkallande ämnen, något som kan drabba konsumenter, men framför allt frisörer.

– Frisörer är den yrkesgrupp som främst drabbas av handeksem på grund av intensivt våtarbete och allergiframkallande ämnen. De får ofta allergi mot hårfärgämnen, konserveringsmedel och parfymämnen, säger Carola Lidén.

En del ämnen är förbjudna eller begränsade i kosmetika på grund av allergirisken, men det finns inte något generellt krav på att nya ämnen i kosmetika ska vara allergitestade. Det regleras i Kosmetikadirektivet som är svagt på denna punkt. Dessutom håller lagstiftningen på att bli ännu svagare eftersom EU-kommissionen har beslutat att djurförsök med kosmetiska produkter ska förbjudas. Något som Carola Lidén beklagar trots att hon mycket väl förstår de etiska problemen med djurförsök.

– Det är väldigt långt kvar tills det finns fungerande alternativa metoder som kan förutspå ett ämnes allergiframkallande förmåga på människa. Jag tycker därför att det är ett större etiskt problem om vi inför människoförsök istället, vilket det i praktiken blir, kontaktallergi är ju ett livslångt problem, säger hon.

De flesta kontakteksem drabbar idag kvinnor och det tror Carola Lidén har påverkat hur dessa frågor hanteras av maktens män, både inom EU och på mer lokal nivå.

Betraktas som kvinnoproblem

– Jag tror att det har blivit mindre uppmärksammat av lagstiftare och mindre taget på allvar av arbetsgivare eftersom det betraktas som kvinnoproblem. Handeksem hos kvinnor kallades förr för husmorseksem, då fattar man ju att om man ska ha husmödrar så får man ha handeksem, det kan man inte göra någonting åt.

– Med nickelallergi har det varit smycken som har förringats och betraktats som ett personligt problem och hårfärger handlar om mode och kosmetika, typiska kvinnoområden. Jag tror att det har spelat in att det främst är kvinnor som är drabbade av dessa allergier, säger hon.

En annan fråga som pockar på uppmärksamhet, är varför vetenskapen inte vet mer om eksem. Huden är kroppens största och mest uppenbara organ och ändå är mycket kring en så vanlig sjukdom som eksem fortfarande okänt. Varför har man inte forskat mer?

– Jag tror att vi har underskattat patienternas lidande. Hudcancer till exempel, kan vara en dödlig sjukdom och där har man forskat väldigt mycket, eksem dör man inte av utan det har setts som en sjukdom där det bara är att gå hem och smörja sig lite, det har inte varit lika 'fancy' att forska på, säger Carl-Fredrik Wahlgren.

Men nu har forskningen alltså tagit ett antal steg mot en större förståelse som så småningom förhoppningsvis kommer att resultera i bättre kunskap och möjligheter att förebygga och behandla eksem. Men det finns också en förmildrande omständighet kring att forskarna ännu inte har knäckt koden kring eksem, menar Carl-Fredrik Wahlgren.

– Eksem är kroppens naturliga försvarsreaktion och den är kanske inte så lätt att lura, säger han.