S3 - Svenska schizofreni-studien

Vi som arbetar i studien

Bakgrund

Sårbarheten för psykossjukdom formas sannolikt under en individs hela livsspann. Ärftliga faktorer och ogynnsamma omgivningsfaktorer samspelar, vilket inte bara påverkar själva insjuknandet utan även symptomgrad, debutålder och prognos. Ett stort antal studier har visat att schizofreni har hög ärftlighet och att den genetiska komponenten är en viktig del i sjukdomsutvecklingen. Personer med ett syskon eller en förälder som diagnostiserats med psykossjukdomen schizofreni löper upp till tio gånger högre risk att insjukna. Personer med en drabbad enäggstvilling kring 50 gånger högre risk. 64-81% av variationen i schizofreni kan tillskrivas genetiska faktorer enligt en stor register-baserad svensk studie samt en meta-analys av tvillingstudier. De senaste åren har ett stort antal genetiska riskvarianter identifierats. Kring 300 genetiska varianter har med hög statistisk signifikans associerats med ökad risk för schizofreni. Detta har möjliggjorts via globala samarbeten mellan studier i Sverige, övriga Norden, Europa, samt andra delar av världen. Denna nya kunskap har lett till en markant ökning av ytterligare forskning. Idag samarbetar ett stort världsomspännande nätverk av forskargrupper med studier om underliggande orsaker till och behandling av schizofreni.

Forskningen kring den underliggande genetiska komponenten för schizofreni har bidragit med viktig ny kunskap. Både vanligt förekommande och mer ovanliga genetiska riskvarianter har identifierats i stora samarbetsprojekt där S3 ingår (se pressmeddelande). Det finns ett stort antal publicerade forskningsartiklar där första fasen av S3-studien ingår (tidigare kallad BROAD-studien). Se ett urval av publikationer längst ner på sidan. Resultaten pekar på att ett stort antal gener och genetiska varianter tillsammans ökar risken för schizofreni, vilket ger nya insikter om underliggande biologiska mekanismer. Det största antalet riskvarianter som har identifierats är genetiska förändringar av enskilda DNA-baser (så kallade “single nucleotide polymorphisms”, SNPs). Den vanligaste metoden för att studera SNPs är så kallad genomvid associationsstudie (“genome wide association study”, GWAS). Utöver SNPs, har även över 15 ovanliga kopienummervarianter (“copy number variants”, CNVs) visats vara robust associerade med risk för schizofreni och andra psykiatriska sjukdomar. Genetiska förändringar som kallas CNV innebär att stora bitar av DNA kan finnas i flera kopior eller saknas.  Med hjälp av så kallad exomsekvensering har även en tredje typ av genetiska varianter studerats, ovanliga mutationer i den kodande delen av DNA (exon-varianter). Resultaten pekar på specifika grupper av relaterade gener, spänningsberoende kalcium-jonkanaler och ett specifikt proteinkomplex, vilka båda är viktiga för kommunikationen mellan celler i hjärnan. 

En rad ”icke-genetiska”/miljömässiga faktorer som kan vara av betydelse för utvecklandet av psykossjukdom har rapporterats, såsom januari-april-födsel, låg födelsevikt, drogmissbruk och svåra uppväxtförhållanden. Ett viktigt forskningsområde och ett av S3-studiens mål är att undersöka samspelet mellan miljömässiga och genetiska riskfaktorer. I S3-projektet ingår totalt 11.000 forskningspersoner med schizofreni/schizoaffektiv sjukdom och 14.400 kontrollpersoner, vilket är en av världens största forskningsstudier om schizofreni. Detta erbjuder en unik möjlighet att studera både genetiska och miljömässiga riskfaktorer. 

Vilka deltar i studien?

För att inkludera ett så stort antal forskningspersoner som möjligt i S3-studien har vi använt oss av en rad olika tillvägagångssätt:

• Inklusion av forskningspersoner med schizofreni/schizoaffektiv sjukdom via psykiatriska mottagningar och hembesök, kombinerat med slumpmässigt utvalda kontrollpersoner, under 2004-2010 (BROAD-studien). Det finns ett stort antal publicerade forskningsartiklar där denna första fas av S3-studien ingår. Se ett urval längst ner på sidan.
• Inklusion av forskningspersoner med schizofreni/schizoaffektiv sjukdom via psykiatriska mottagningar, särskilda boenden och information från kvalitetsregistret PsykosR, kombinerat med kontrollpersoner från studien LifeGene, under 2015-2020. 
• Tillgång till biobanksprover från PKU-biobanken kombinerat med registerdata, för personer med schizofreni/schizoaffektiv sjukdom och kontrollpersoner. 
• Samarbeten med tidigare forskningsprojekt om psykossjukdom vid Karolinska Institutet. 

Syfte och frågeställningar

Psykossjukdomar är vanliga och berör många av oss på ett eller annat sätt. I Sverige finns cirka 35-40 000 personer som har diagnostiserats med schizofreni. I och med att sjukdomen ofta debuterar tidigt i ens liv får den omfattande konsekvenser för den drabbade personens livssituation.
Syftet med forskningsstudien S3 är att kartlägga framför allt genetiska men även miljömässiga riskfaktorer som kan medverka till uppkomsten av psykossjukdomar. Förhoppningsvis kan studien bidra till en fördjupad förståelse för sjukdomens ursprung och på sikt leda till nya behandlingsmöjligheter och mer skräddarsydd behandling. Studiens huvudsakliga forskningsfrågeställningar är:

- Vilken betydelse har genetiska riskfaktorer vid schizofreni?
- Vilket överlapp finns mellan genetiska riskfaktorer för schizofreni och andra psykiatriska sjukdomar?
- Vilka epidemiologiska riskfaktorer interagerar med genetisk riskprofil?
- Kan nya epigenetiska varianter som ökar risken för schizofreni identifieras och skiljer sig det mönstret vid födseln jämfört med i vuxen ålder?

Vad händer i studien?

Etiskt godkännande

I december 2015 fick vi etiskt godkännande från regionala etikprövningsnämnden i Stockholm att genomföra forskningsstudien S3. 

Inklusion av forskningspersoner

Under inklusionen av deltagare i den första fasen av S3 (den tidigare BROAD-studien), som pågick mellan 2004-2010, valde totalt 5500 personer med schizofreni/schizoaffektiv sjukdom och 6500 kontrollpersoner att delta. I den andra fasen av S3, mellan 2016-2020, valde 2140 personer att gå med i studien. Tack till alla som medverkat! 

Evenemang för allmänheten

Sedan studien inleddes har Schizofrenidagar med populärvetenskapliga föreläsningar anordnas tre gånger. Vid dessa tillfällen har vi främst vänt oss till allmänheten men även intresse- och patientorganisationer har getts möjlighet att delta med utställningsmonter och informationsbord.

• Schizofrenidagen 31 januari 2020

Temat för denna dag var "Mot framgångsrik behandling för individen" och vi höll en halvdag med föreläsningar och frågestund. Det var tredje gången vi organiserade en sådan här dag och vi är glada för att så många intresserade kom - som vanligt hade vi bjudit in alla intresserade - patienter, anhöriga, vårdpersonal, forskare och allmänheten. 

• Schizofrenidagen 28 maj 2018

Den 28 maj 2018 bjöd vi in till en halvdag med föreläsningar om schizofreni och en efterföljande frågestund, i Karolinska Institutets aula kl 13:00-17:00. För andra året i rad vände vi oss till alla intresserade - patienter, anhöriga, vårdpersonal, forskare och allmänheten. Deltagandet var gratis och man kunde anmäla sig om man ville.

• Schizofrenidagen 17 maj 2017

Denna halvdag var vår första schizofrenidag med populärvetenskapliga föreläsningar om forskning kring psykossjukdom i Karolinska Institutets aula. Vi vände oss till alla intresserade - patienter, anhöriga, vårdpersonal, forskare och allmänheten och det var drygt 320 personer som deltog. Programmet började med en utställning om psykossjukdom, Svenska schizofrenistudien S3 och Riksförbundet Hjärnkoll. Målsättningen är att detta ska bli ett återkommande arrangemang och ni får gärna höra av er med synpunkter på årets dag och förslag på intressanta ämnen att ta upp nästa gång. 

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att delta i en forskningsstudie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltar. Däremot kan resultaten av forskningen leda till ökad förståelse för orsakerna till psykossjukdomar och förhoppningsvis hjälpa till att förebygga och förbättra behandlingen av allvarliga psykiska sjukdomar för andra personer, både i vår generation och i framtiden. Studien vänder sig till personer som vårdats på sjukhus eller inom psykiatrisk specialistvård för schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Dessa uppgifter har inhämtats från Socialstyrelsens patientregister, alternativt via behandlande personal inom sjukvården. Vi använder registeruppgifter som går långt tillbaka i tiden vilket kan innebära att personer som sedan länge är symptomfria blir tillfrågade. Detta är meningsfullt för studien då syftet är att studera de genetiska förutsättningarna för att någon gång i livet drabbas av psykossjukdom, oavsett hur symptomen sedan utvecklas. Deltagandet i studien är helt frivilligt och deltagare kan avbryta sin medverkan när som helst.

Vad innebär det att delta i studien?

När en deltagare visade intresse att delta i studien träffade de en forskningssjuksköterska på en vårdenhet för att få ytterligare information samt signera informerat samtycke, ge blodprov och svara på ett frågeformulär. Forskningspersonerna godkände då även inhämtning av uppgifter från nationella hälso- och befolkningsregister. Detta görs för att få en mer omfattande bild av exempelvis sjukdomshistorik, behandlingsmönster och socioekonomiska faktorer. Uppgifter inhämtas ur följande register:

• Födelseregister
• Läkemedelsregister
• Patientregister
• Dödsorsaksregister
• Flergenerationsregister
• Folkbokföringsregister
• Utbildningsregister
• Värnpliktsregister
• PsykosR (Kvalitetsregister)
• Register över socioekonomiska faktorer

Donerat blodprov kommer att användas för att analysera om och hur den uppsättning ämnen som finns i ditt blod och din genetiska uppsättning (arvsmassa) kan påverka risken att drabbas av sjukdomen. Vi kommer att utföra storskalig analys av din arvsmassa, vilket betyder att hela din genetiska uppsättning kommer att analyseras med så kallad helgenomsekvensering. 

Hur behandlas prov och personuppgifter?

Varje person som medverkat i studien har lämnat ca 40 ml blod från armen och besvarat ett hälsoformulär. Blodproverna lämnades till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) extraherades. Svaren på hälsoformuläret finns registrerade i en databas på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet. Genotypningsanalys har gjorts på alla prover och efter inledande kvalitetskontroll vidtar nu omfattande genetiska analyser, kombinerat med analys av data från nationella hälso- och befolkningsregister. All analys sker på pseudonymiserade data och redovisning av resultat sker på gruppnivå. Enskilda personer kan således inte identifieras. Studien genomförs i samarbete mellan svenska och utländska universitet.

Karolinska Institutet Biobank

Donerade blodprov och isolerat DNA förvaras i Karolinska Institutet Biobank i enlighet med biobankslagen. Proverna har fått unika koder för att de inte ska kunna sammanblandas eller identifieras av obehöriga. Personuppgifter i anslutning till KI Biobank är mycket säkert skyddade och kan inte kommas åt av någon obehörig. Om en forskningsperson ångrar sitt deltagande så kan hen få sina prover förstörda. 

Databehandling

För specialanalyser kommer kodade prover att användas av forskare både inom EU/EES-området och utanför, t.ex. USA. Proverna är då pseudonymiserade vilket innebär att mottagarna inte kommer att känna till provets ursprung, eller kunna spåra provet till den som har donerat det. Pseudonymiserade data från analyserna kommer att lagras i en europeisk databas som heter EGA. Data lagrade i denna databas kommer att kunna användas och analyseras av forskargrupper i Sverige och utomlands, fortfarande i pseudonymiserad form. Tillgång till data sker endast efter godkänd ansökan samt signerat avtal som säkerställer att data hanteras enligt GDPR. 

Forskning

Prover från studiepersoner är en förutsättning för att forskningen ska kunna bidra till att förebygga och behandla sjukdomar av alla slag. Alla forskningsprojekt som inleds ska godkännas av Etikprövningsmyndigheten (tidigare regional etikprövningsnämnd) som bedömer om projektet kan genomföras utan att studiepersonernas integritet äventyras. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm och finansieras av Vetenskapsrådet, samt forskningsanslag från USA.

Skydd av personuppgifter och prover

Alla uppgifter skyddas enligt personuppgiftslagen (1998:204), offentlighets-­ och sekretesslagen (2009:400), samt dataskyddsförordningen GDPR (2018:218). Ingen obehörig kommer att få ta del av uppgifterna. Bearbetning av uppgifterna sker utan att enskilda forskningspersoner kan identifieras. Ett forskningsregister har upprättats med uppgifter om namn, personnummer och adress för att vi ska kunna hålla reda på de uppgifter vi samlar in. Karolinska Institutet är ansvarigt för personuppgifterna. Deltagande forskningspersoner kan en gång per kalenderår skriftligen begära att gratis erhålla registrerade uppgifter.

Publikationer i urval

Genome-wide association analysis identifies 13 new risk loci for schizophrenia. Ripke S, O'Dushlaine C, Chambert K, Moran J, Kähler A, Akterin S, et al. Nat. Genet. 2013 Oct;45(10):1150-9

Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci.
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Nature. 2014 Jul 24;511(7510):421-7. 

Genetic identification of brain cell types underlying schizophrenia. Skene NG, Bryois J, Bakken TE, Breen G, Crowley JJ, Gaspar HA, Giusti-Rodriguez P, Hodge RD, Miller JA, Munoz-Manchado AB, O'Donovan MC, Owen MJ, Pardinas AF, Ryge J, Walters JTR, Linnarsson S, Lein ES, Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Sullivan PF, Hjerling-Leffler J. Nat Genet. 2018 Jun;50(6):825-33. 

Methylation age acceleration does not predict mortality in schizophrenia. Kowalec K, Hannon E, Mansell G, Burrage J, Ori APS, Ophoff RA, Mill J, Sullivan PF. Transl Psychiatry. 2019 Jun 4;9(1):157. 

Increased burden of ultra-rare structural variants localizing to boundaries of topologically associated domains in schizophrenia. Halvorsen M, Huh R, Oskolkov N, Wen J, Netotea S, Giusti-Rodriguez P, Karlsson R, Bryois J, Nystedt B, Ameur A, Kähler AK, Ancalade N, Farrell M, Crowley JJ, Li Y, Magnusson PKE, Gyllensten U, Hultman CM, Sullivan PF, Szatkiewicz JP. Nat Commun. 2020;11:1842 

Association test using Copy Number Profile Curves (CONCUR) enhances power in rare copy number variant analysis. Brucker A, Lu W, Marceau West R, Yu QY, Hsiao CK, Hsiao TH, Lin CH, Magnusson PKE, Sullivan PF, Szatkiewicz JP, Lu TP, Tzeng JY. PLoS Comput Biol. 2020 May 4;16(5):e1007797.

Swedish large-scale schizophrenia study: Why do patients and healthy controls participate? Dufva YE, Westman H, Khilbom U, Sullivan PF, Johansson V. Schizophr Res. 2021 Feb;228:360-366.

The association between family history and genomic burden with schizophrenia mortality: a Swedish population-based register and genetic sample study. Kowalec K, Lu Y, Song J, Dalman C, Hultman CM, Larsson H, Lichtenstein P, Sullivan PF. Transl Psychiatry. 2021 Mar 15;11(1):163.

Increased schizophrenia family history burden and reduced premorbid IQ in treatment-resistant schizophrenia: a Swedish National Register and Genomic Study. 
Kowalec K, Lu Y, Sariaslan A, Song J, Ploner A, Dalman C, Hultman CM, Larsson H, Lichtenstein P, Sullivan PF. Mol Psychiatry. 2021 Aug;26(8):4487-4495.

Lack of Support for the Genes by Early Environment Interaction Hypothesis in the Pathogenesis of Schizophrenia. Vassos E, Kou J, Tosato S, Maxwell J, Dennison CA, Legge SE, Walters JTR, Owen MJ, O'Donovan MC, Breen G, Lewis CM, Sullivan PF, Hultman C, Ruggeri M, Walshe M, Bramon E, Bergen SE, Murray RM. Schizophr Bull. 2022 Jan 21;48(1):20-26. 

The impact of educational attainment, intelligence and intellectual disability on schizophrenia: a Swedish population-based register and genetic study. 
Song J, Yao S, Kowalec K, Lu Y, Sariaslan A, Szatkiewicz JP, Larsson H, Lichtenstein P, Hultman CM, Sullivan PF. Mol Psychiatry. 2022 May;27(5):2439-2447